重組人胰島素治療對肝硬化并發肝源性糖尿病的雙重效應

張憶敬 盧穎 李聰龍

重組人胰島素治療對肝硬化并發肝源性糖尿病的雙重效應

張憶敬 盧穎 李聰龍

肝硬化是臨床常見的一種消化道慢性疾病, 失代償期表現為肝功能損害, 黃疸、低蛋白血癥、腹水、消化道出血、肝性腦病等, 還常并發糖耐量異常。重組人胰島素是治療糖尿病的經典藥物。通過觀察發現重組人胰島素治療肝硬化并發肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes HD), 可以起到保護肝功能和控制血糖的雙重效應, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2009年～2013年收治的肝硬化患者298例, 并發肝源性糖尿病39例, 占13.1%。病例均符合姜麗萍等［1］肝源性糖尿病的診斷標準。其中乙肝后肝硬化21例, 酒精性肝硬化17例, 自身免疫性肝硬化1例；男性23例, 女性16例, 年齡39～66歲；肝硬化病程5～10年,糖尿病病程0.5～4年；合并上消化道出血17例, 肝性腦病8例, 酮癥酸中毒2例, 難治性腹水11例, 按Child-Pugh 分級B級2例, C級37例。

1.2 觀察指標 全部患者在治療前檢驗空腹血糖(GLU)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、凝血酶原時間(PT)、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)等指標；使用丹麥諾和諾德公司生產的諾和靈R注射劑三餐前15～30 min、諾和靈N注射劑睡前皮下注射,根據末梢快速血糖值隨時調整劑量,以血糖空腹＜7.8 mmol/L,餐后2 h＜10 mmol/L為達標, 用時14～20 d。此后改用諾和靈30R注射劑治療, 30 d為一療程, 3個療程后復查上述化驗指標, 比較治療前后各項指標的統計學差異。

1.3 統計學方法 采用SPSS Statistics 17.0軟件包進行統計學處理, 數據變量用均數±標準差表示；治療前后各項指標比較采用配對樣本t檢驗, 以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

空腹血糖、糖化血紅蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶、白蛋白、凝血酶原時間治療前后差異有統計學意義(P＜0.01)；總膽紅素、直接膽紅素、膽固醇、甘油三酯治療前后差異有統計學意義(P＜0.05)；癌胚抗原、甲胎蛋白治療前后差異無統計學意義(P＞0.05)；部分指標見表1。

表1 重組人胰島素治療肝硬化并發肝源性糖尿病前后檢測指標對比( x-±s)

3 討論

肝硬化并發肝源性糖尿病(HD)是臨床常見一種的繼發性糖尿病, 有研究表明其發病率在30%, 甚至空腹血糖正常的患者OGTT后發現90%合并HD或糖耐量異常［2］。本組研究發病率為13.1%, 與報道有所差異, 綜合考慮HD容易漏診的原因首先是糖尿病的癥狀很輕甚至缺如；其次肝硬化失代償表現較重, 忽視或混淆了例如口干、乏力、多尿的癥狀；最重要的是肝源性糖尿病是肝功能衰竭的一個指標［3］, 在早期肝硬化階段, HD是隱匿的亞臨床狀態,隨著肝臟疾病的發展, 逐漸出現糖尿病臨床表現。研究表明［4］肝源性糖尿病與Child-Pugh評分高低、靜脈曲張出血和肝靜脈壓力梯度顯著相關。本組Child-Pugh 分級C級以上達到94.9%, 直接驗證了上述后兩點。

在本組研究中使用重組人胰島素治療HD, 一方面各項肝臟功能指標改善, 如血清肝臟生化酶和膽紅素下降或恢復正常, 白蛋白回升, 凝血酶原時間恢復正常。另一方面, 血糖良好控制, 患者營養狀態改善, 血漿白蛋白顯著回升, 血脂水平正常范圍內有所升高。雙重療效與HD的發病原理密不可分。胰島素抵抗, 是肝源性糖尿病的一個病理生理學特點［5］, 肝源性胰島素抵抗/糖尿病的重要原因包括肝實質細胞損傷, 門脈系統分流, 肝炎病毒等。綜合原因導致的肝細胞功能喪失使肝糖原合成減少, 肝臟滅活胰島素及胰島素拮抗物質功能受損, 繼而產生以高血糖和高胰島素血癥為特征的胰島素抵抗；同時胰島β細胞相對分泌不足, 以及代謝紊亂、毒性產物的直接損害, 導致β細胞功能衰竭, 出現顯性糖尿病。

肝源型糖尿病的治療目的就是改善和保護肝功能, 降低高血糖, 緩解癥狀, 延緩急、慢性并發癥的發生和發展, 降低死亡率, 提高患者的生活質量。增加胰島素敏感性, 控制血糖、降低高胰島素血癥是去除肝硬化惡性循環的重要環節,應用重組人胰島素治療, 使用外源性胰島素有效的降低了內源性胰島素分泌, 胰島素抵抗改善, 肝細胞營養代謝的障礙得到緩解。Gundling F亦指出［6］使用短效胰島素或胰島素類似物治療良好的治療不僅可以避免經典糖尿病的遠期并發癥, 還可以改善肝硬化并發癥, 例如消化道出血、肝性腦病和肝癌等。

綜上所述, 在本組研究達到的雙重療效, 特別是改善了低蛋白血癥, 明顯的降低了補充外源性白蛋白的不安全性及高昂費用。而且在治療過程中未發現腫瘤標記物水平有統計學差異, 不考慮促癌風險。說明重組人胰島素對肝硬化合并肝源性糖尿病的治療是可靠有效的, 值得廣泛應用。

［1］ 姜麗萍,趙金滿.肝源性糖尿病的診斷與治療.世界華人消化雜志, 2007, 15(6):617-621.

［2］ García-Compeán D, Jáquez-Quintana JO, González-González JA, et al.Diabetes in liver cirrhosis.Gastroenterol Hepatol, 2013, 36(7): 473-482.

［3］ Kawaguchi T, Taniguchi E, Itou M, et al.Insulin resistance and chronic liver disease.World J Hepatol, 2011,3(5):99-107.

［4］ Jeon HK, Kim MY, Baik SK, et al.Hepatogenous diabetes in cirrhosis is related to portal pressure and variceal Hemorrhage.Dig Dis Sci, 2013,58(11):3335-3341.

［5］ García-Compean D, Jaquez-Quintana JO, Maldonado-Garza H.Hepatogenous diabetes.Current views of an ancient problem.Ann Hepatol, 2009,8(1):13-20.

［6］ Gundling F, Schumm-Draeger PM, Schepp W.Hepatogenous diabetes diagnostics and treatment.Z Gastroenterol, 2009, 47(5): 436-445.

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