石家莊市新生兒高苯丙氨酸血癥篩查及治療情況分析

李麗欣，王亞凡，封紀珍*，馬翠霞，弓 苗，封露露(.河北省石家莊市婦幼保健院優生遺傳科，河北 石家莊 05005；.河北省石家莊市婦幼保健院婦科，河北 石家莊 05005)

·論著·

石家莊市新生兒高苯丙氨酸血癥篩查及治療情況分析

李麗欣1，王亞凡2，封紀珍1*，馬翠霞1，弓 苗1，封露露1
(1.河北省石家莊市婦幼保健院優生遺傳科，河北 石家莊 050051；2.河北省石家莊市婦幼保健院婦科，河北 石家莊 050051)

目的回顧分析石家莊市新生兒高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia,HPA)篩查及治療情況，為石家莊市新生兒疾病篩查工作的發展提供幫助。方法采用細菌抑制法和化學熒光法對石家莊市新生兒進行血苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)檢測，篩查可疑陽性的新生兒召回采血，復查、確診后給予治療，定期進行智力、體格測定，總結分析篩查治療情況。結果共篩查新生兒881 204例，篩查出HPA可疑陽性患兒2 306例，召回復查2 169例，確診HPA 187例，其中輕度高苯丙氨酸血癥69例，苯丙酮尿癥113例,四氫生物喋呤缺乏癥5例。187例HPA行四氫生物喋呤負荷試驗、尿喋呤分析、血紅細胞二氫喋啶還原酶活性測定，156例HPA根據鑒別診斷結果分別給予不同的干預措施。隨訪智能發育正常者142例，智能發育落后者14例；放棄治療31例，跟蹤隨訪均存在不同程度的智能發育落后。結論新生兒疾病篩查可以早期發現HPA患兒，給予適當的治療，能有效預防患兒智力低下，達到優生優育、降低出生缺陷率的目的。石家莊市HPA發病率為1/4 712，高于全國平均水平，總結分析HPA篩查治療工作中存在的問題，提出改進措施，可為進一步拓展石家莊市新生兒疾病篩查工作提供幫助。

苯丙酮尿癥；苯丙氨酸；新生兒篩查

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.09.031

高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia,HPA)指血苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)濃度≥120μmol/L，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，可因缺乏苯丙氨酸羥化酶引起，也可因缺乏其輔酶四氫生物喋呤引起，導致Phe向酪氨酸代謝受阻，由此造成高濃度的Phe和低濃度的酪氨酸，可損害神經系統，最終導致患兒智力低下和體格生長發育遲緩[1]。采用快速、簡便、敏感的檢驗方法對先天性代謝缺陷性疾病進行篩查，可以早期診斷，及時給予適當治療，保障患兒正常的體格和智力發育，提高人口質量，達到優生優育的目的。本研究對新生兒疾病篩查工作進行綜合評價，總結成功經驗，尋找工作中存在的問題，提出改善措施，旨在為進一步拓展石家莊市新生兒疾病篩查工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料：1999年7月—2013年12月河北省石家莊市新生兒疾病篩查中心對石家莊市23個縣(區)具備接產資格的醫院出生的881 204例活產嬰兒進行HPA篩查。

1.2 標本采集：由經過培訓合格的專職醫務人員采集，于新生兒出生72h后，充分哺乳8次以上，采集足跟內外側緣末梢血3滴，滴于S&S903專用濾紙上，形成直徑8mm的血斑，血片兩面均勻滲透，自然晾干后及時送至篩查中心進行檢測。

1.3 HPA篩查：1999年7月—2004年12月采用細菌抑制法、 2005年1月—2013年12月采用化學熒光法測定血片中Phe濃度，應用芬蘭Wallac 公司生產的1420型多功能免疫分析儀。篩查中心實驗人員均經培訓合格上崗，實驗室每年參加衛生部臨床檢驗中心的室間質量評價，結果均達到質評要求。每一批實驗均帶有試劑盒的標準品和質控品，以進行質量控制。

1.4 篩查及診斷標準：細菌抑制法通過量取血片細菌生長環的直徑，經新生兒血片與標準品比較，計算出檢測樣品的Phe的含量。血片中Phe含量≥240μmol/L為初篩可疑陽性，原血片復查其含量仍≥240μmol/L召回復查。二次采血Phe含量≥240μmol/L者，進一步進行確診檢查。

化學熒光法凡新生兒血Phe濃度≥ 120μmol/L定為初篩可疑陽性，對初篩可疑陽性的血片進行復查，若仍為陽性，立即召回新生兒采血進行復查，二次采血 Phe濃度仍≥120μmol /L，需要進一步進行確診檢查。

對二次采血陽性的患兒進行四氫生物喋呤負荷試驗、尿喋呤譜分析和血紅細胞二氫喋呤還原酶活性測定，以進行四氫生物喋呤缺乏癥(tetrahydro biopterin deficiency,BH4D)的鑒別診斷[2]。血Phe濃度在>120～360μmol/L確診為輕度高苯丙氨酸血癥(mild hyperphenylalaninemia,MHPA)；血Phe濃度在>360～1 200μmol /L診斷為輕度苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)；血phe濃度>1 200μmol /L為經典型PKU[3]。

1.5 治療方法：PKU確診后應立即給予低Phe飲食治療，選擇無Phe或低Phe的奶粉、米、面等，保證熱量、蛋白質和一定數量的Phe攝入，隨著年齡的增長，及時調整食譜，注意維生素、微量元素的補充，定期檢測血Phe濃度，并進行生長發育評估和智力檢測；BH4D患者采用四氫生物喋呤、左旋多巴、5-羥色氨酸聯合治療。

2 結 果

2.1 發病率：1999年7月—2013年12月全市共篩查881 204例新生兒，足跟血干血片初篩陽性(Phe濃度≥ 120μmol/L)2 306例，召回采血復查2 169例(94.06%)，經進一步檢查確診HPA 187例，男性98例，女性89例，男女比例為1.1∶1，HPA發病率為1∶4 712。其中MHPA 69例(36.90%)，PKU 113例(60.43%)，BH4D 5例(2.67%)。HPA篩查量在2003年上升較快，每年的發病率也有所變化，但是隨著篩查例數的增加，以及篩查率的提高，PKU的發病率逐漸穩定。見表1。

2.2 治療效果及隨訪：確診的69例MHPA中，7例確診時血Phe濃度為>240～360μmol/L，給予少量無Phe奶粉，`其余62例血Phe濃度≤240μmol/L，未予治療，跟蹤隨訪血Phe濃度為(193±76)μmol/L，體格智能發育良好；113例PKU (血phe≥360μmol/L)患兒中,有28例因各種原因(經濟困難、合并其他疾病等)放棄或中斷治療，隨訪智能發育均有不同程度落后，其余85例均在出生3個月內給予低Phe飲食治療，隨訪體格、智能發育正常者71例，智能發育落后患者14例； 5例BH4D患兒中2例于出生后2個月內服用四氫生物喋呤、左旋多巴、5-羥色氨酸聯合治療，隨訪體格及智力發育均正常，3例因無力負擔高昂的藥費而放棄治療，隨訪智能發育明顯落后(其中1例患兒隨訪至7個月時死亡)。

表1 1999年7月—2013年12月新生兒HPA發病率統計

表1 (續)

3 討 論

1999年石家莊市新生兒疾病篩查中心成立以來，篩查率逐年提高，1999年篩查例數僅為1 078例，2013年篩查例數上升至15 1871例，由于篩查率和篩查例數的增加，確診例數逐漸增多，發病率也逐步穩定。HPA的發病率存在地區差異，全國HPA平均發病率為1/11 180，北京地區HPA發病率為1/9 094[4]。本研究結果顯示，河北省石家莊市HPA發病率為1/4 712，明顯高于全國平均水平和北京地區的發病率，因此在石家莊地區開展HPA的篩查治療，對降低本地區殘障兒童的發生意義重大。

本研究結果顯示，Phe初篩可疑陽性2 306例，召回復查2 169例，召回復查率94.06%，召回率有待進一步提高，而召回率的提高需要醫患雙方的共同配合。實際工作中一些可疑陽性患兒家長不能及時配合采血復查，甚至多次電話通知仍不復查，說明家長對篩查的重要性認識不夠，因此需加強宣傳教育，以增強家長的責任心，提高召回復查率，從而使PKU患兒得到早期干預治療。

PKU患兒家庭經濟負擔較重。本研究31例放棄治療的患兒中30例家在農村或偏遠山區，經濟條件差、父母文化水平低是其放棄治療的主要原因。21例PKU患兒(全部是農村戶口)盡管在生后3個月之內開始治療，但是因為家庭貧困及家長對孩子的溺愛，導致間斷治療或普通飲食控制不嚴格，最終出現不同程度的智能發育落后。由于PKU的終身治療已逐漸成為共識，高昂的治療費用迫使很多家庭放棄治療，很多長期堅持治療的家庭也因治療費用力不從心。篩查的目的是對檢測出的疾病進行治療，只篩查不治療就失去了篩查的意義[5]。因此，呼吁社會團體、慈善機構和政府多關心PKU患兒，提供長期的幫助和支持，從根本上解決患兒家庭的后顧之憂。

PKU是一種常染色體隱性遺傳病，治療過程中通過與患兒家長交流，發現多數家長心理壓力很大。不愿意讓他人知道自己孩子患的是遺傳病，覺得孩子的病是自己給的，自己家的基因不好，會使孩子變傻。由于對疾病認知的偏差，與他人接觸時會隱瞞病情，特別是很多患兒入園上學之后的集體生活，對普通食品不能嚴格控制，使血Phe持續偏高，從而影響治療效果。因此，在治療過程中應注意患兒及家長的心理，使其對PKU樹立正確的態度。

PKU患兒家長對長期的治療缺乏信心。篩查中心定期舉辦家長聯誼會，進行PKU治療相關知識的培訓，解答患兒家長的各種疑問，使患兒家長從配合治療到積極主動堅持正規的治療；建立希望天使QQ群，為家長之間提供了很好的交流平臺，也增強了醫生與患兒家長之間的交流；同時利用宣傳折頁、展牌及媒體等多種渠道大力宣傳基本的醫療常識，開展科普教育，提高民眾對PKU的認識和理解，營造全社會關注PKU患者的氛圍，改善PKU患者的生存環境，支持和幫助其進行漫長的治療之路[6]。

隨著生活水平的提高，人們越來越重視預防保健，這給新生兒疾病篩查工作也提出了更高的要求。為了推動我市新生兒疾病篩查工作的深入和普及，進一步擴大新生兒遺傳代謝病的篩查病種，河北省石家莊市新生兒疾病篩查中心于2014年1月引進串聯質譜技術，實現一種實驗同時檢測43種遺傳代謝病，此項技術的應用將使我市的新生兒疾病篩查工作邁上一個新臺階。

[1] 盧建強.新生兒苯丙酮尿癥的篩查與防治概況[J].檢驗醫學與臨床,2013,10(7)：856-858.

[2] 鄒卉,韓炳娟,卜曉萍,等.山東省高苯丙氨酸血癥分型及治療效果評價與基因分析[J].中國兒童保健雜志,2012,20(3):208-210.

[3] 李曉雯,喻唯民,沈明,等.1066例高苯丙氨酸血癥患者診斷及治療隨訪[J].中國優生與遺傳雜志,2011,19(9):33-36.

[4] 孔元原,張玉敏,裘蕾.北京市20年新生兒疾病篩查回顧性分析[J].中國新生兒科雜志,2011,26(2):87-90.

[5] 馬保海,張燕華,張蘭香.苯丙酮尿癥患兒78例家庭照顧情況調查分析[J].中國中西醫結合兒科學,2011,3(5):472-473.

[6] 劉宇丹,張 強,張玥嬌,等.苯丙酮尿癥患兒特殊奶粉免費補助效果初步分析[J].中國婦幼保健,2012,27(8):1158-1160.

(本文編輯：趙麗潔)

2014-06-19；

2014-07-25

李麗欣(1971-)，女，河北藁城人，河北省石家莊市婦幼保健院主治醫師，從事兒童保健、新生兒疾病篩查及治療研究。

*通訊作者

R695

B

1007-3205(2014)09-1078-03