白細胞介素18 基因啟動子區-607C/A多態性與缺血性卒中的相關性

戴肖力，王占強(.河北省臨城縣人民醫院內科，河北 邢臺 054300；.河北省滄州市中心醫院神經內五科，河北 滄州 06000)

·論著·

白細胞介素18 基因啟動子區-607C/A多態性與缺血性卒中的相關性

戴肖力1，王占強2
(1.河北省臨城縣人民醫院內科，河北 邢臺 054300；2.河北省滄州市中心醫院神經內五科，河北 滄州 061000)

目的探討白細胞介素18(interleukin-18，IL-18)基因多態性與缺血性卒中之間的關聯。方法利用病例-對照的研究方法，檢測IL-18基因多態性位點-607C/A、-137G/C在病例組、對照組中的頻率分布。結果病例組-607C/A位點的A等位基因型頻率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。經條件Logistic回歸校正后，病例組IL-18-607C/A位點A等位基因型頻率仍明顯高于對照組(OR=1.913，95%CI=1.621～2.375，P=0.034)。結論IL-18基因-607C/A位點的A等位基因型可能與河北漢族人群缺血性卒中之間具有一定的聯系。

卒中；白細胞介素18；基因

白細胞介素18(interleukin 18，IL-18)是近年克隆鑒定的新型細胞因子，由活化的單核-巨噬細胞分泌，通過自分泌及旁分泌發揮介導炎癥、調節機體免疫功能等重要作用。近年來國外研究發現IL-18基因上存在多個多態性位點，已被證實這種基因多態性在糖尿病腎病[1]、顱內動脈瘤[2]、動脈粥樣硬化[3]、急性冠狀動脈綜合征[4]等缺血缺氧疾病發病過程中發揮重要的病理生理作用。但在缺血性卒中發病機制中的作用尚有爭議。因此，本研究采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)的方法，檢測缺血性卒中患者IL-18基因啟動子序列-607C/A、-137G/C位點基因型及其等位基因頻率的分布，以期從分子遺傳學角度探討IL-18基因多態性與缺血性卒中的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2010年12月—2013年4月于河北省臨城縣人民醫院神經內科、河北省滄州市中心醫院神經內科住院的缺血性卒中患者371例為病例組，男性230例，女性141例，年齡41～74歲，平均(63.88±7.36)歲。全部患者符合國際疾病分類第9版的缺血性卒中診斷標準，并排除出血性腦血管病、血管炎性疾病所致腦梗死、血液病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染或正在服用激素治療、肝腎功能不全及嚴重心功能不全、近期手術或創傷等。對照組選自同期健康體檢者371例，男性247例，女性124例，年齡42～72歲，平均(62.87±7.57)歲。病例組和對照組均為彼此之間無血緣關系的河北漢族人群。2組性別、年齡差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法：依據國外相關文獻[5]，選取與缺血性卒中可能具有密切相關性的編碼基因-607C/A、-137G/C作為缺血性卒中易感性關聯研究的候選基因，應用PCR-RFLP技術對這2個位點進行檢測，應用Primer5.0軟件進行引物設計。

1.3 H-W平衡檢驗：病例組和對照組的SNP位點基因型頻率分布未偏離H-W平衡。故本研究所選人群基因型頻率能夠代表群體的基因分布。

1.4 統計學方法：應用SPSS13.0統計軟件處理數據。采用χ2檢驗方法分析等位基因和基因型頻率分布差異；采用OR的95%CI及P值評估基因多態性與缺血性卒中的相關性；應用Logistic回歸分析排除危險因素的影響。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組基因和等位基因分布比較：病例組IL-18-607C/A位點CC、CA和AA基因型頻率構成比明顯高于對照組(P<0.05);病例組IL-18-607C/A位點A等位基因表達明顯高于對照組，IL-18-607C/A位點的C等位基因表達明顯低于對照組(P<0.05)。2組IL-18-137G/C位點GG、GC和CC基因型頻率構成比以及L-18-137G/C位點的G等位基因和C等位基因差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 Logistic回歸分析：經條件Logistic回歸分析，在排除高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥和重度吸煙等傳統危險因素影響后，病例組IL-18-607C/A位點A等位基因型頻率仍明顯高于對照組(OR=1.913，95%CI=1.621～2.375，P=0.034)。提示IL-18-607C/A位點A等位基因可能與缺血性卒中的風險有一定關系。見表2。

表1 病例組與對照組IL-18基因SNP位點基因型頻率構成比和等位基因型頻率分布比較 (n=371，例數，%)

表2 IL-18-607C/A位點條件Logistic回歸分析結果

3 討 論

IL-18是近年來發現的一種主要介導細胞免疫的多效性前炎癥細胞因子，與IL-1α和IL-1β同為IL-1家族中第一超家族的成員。它主要由活化的單核巨噬細胞產生，屬于單核因子，但在其他組織和細胞中也有廣泛表達。IL-18可導血管內皮產生TNF-α、Fas配體、IL-1β及黏附分子等生物活性物質，這些物質直接參與動脈粥樣硬化形成，而腦動脈粥樣硬化是缺血性卒中的發病基礎[6-7]。在IL-18基因啟動子區域的-607C/A、-137G/C這2個基因啟動子區域均存在C/A多態性，該啟動子區的變異改變了IL-18基因的結構，最終使其產物IL-18的表達量增多，并通過IL-18對炎癥反應的影響而改變缺血性卒中、高血壓、冠心病等疾病的發生發展和轉歸[8-9]。

本研究結果顯示病例組IL-18-607C/A位點A等位基因型頻率明顯高于對照組；隨后，經Logestic回歸分析，在排除高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥和重度吸煙等傳統危險因素后，病例組IL-18-607C/A位點A等位基因型頻率仍然明顯高于對照組。提示IL-18-607C/A位點可能與罹患缺血性卒中的風險有關，這些SNP位點可能會被用于檢測缺血性卒中的遺傳易感性。

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(本文編輯：許卓文)

2013-12-23；

2014-05-15

戴肖力(1972-)，男，河北臨城人，河北省臨城縣人民醫院主治醫師，醫學學士，從事缺血性腦卒中診治研究。

R743.9

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1007-3205(2014)06-0681-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.06.020