血清內(nèi)脂素、Vaspin與糖尿病腎病的相關(guān)性

冷 蕾，張承巍，袁志剛，李廣田，邢茂娟，任麗紅

(1. 黑龍江省哈爾濱市第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，黑龍江 哈爾濱，150056;2. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腎內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱，150086)

糖尿病及其合并癥是危害人類健康的重要疾病，糖尿病腎病是2型糖尿病最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,其發(fā)病機制復(fù)雜，尚未完全闡明，多認(rèn)為與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應(yīng)激等多方面因素的相互影響有關(guān)。內(nèi)脂素(visfatin)和絲氨酸蛋白酶抑制劑(vaspin)是由脂肪細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞脂肪因子，二者均參與糖和脂肪的代謝，促進脂肪細(xì)胞的分化和積聚，調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答及免疫作用，在2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征以及心血管疾病中起著重要作用。本文就內(nèi)脂素及絲氨酸蛋白酶抑制劑與糖尿病腎病的關(guān)系進行研究分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇2013年1—12月在本院住院的2型糖尿病患者98例，其中男59例，女39例；年齡(57.7±8.9)歲。根據(jù)尿白蛋白排泄率(UAER)分為3組：正常蛋白尿組(UAER<20 μg/min)35例，微量蛋白尿組(UAER 20～200 μg/min)33例，大量蛋白尿組(UAER>200 μg/min)30例。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤、急慢性感染、糖尿病酮癥酸中毒、近期有創(chuàng)傷手術(shù)、長期口服噻唑烷二酮類藥物及調(diào)脂藥、繼發(fā)性腎臟疾病。另選擇本院同期健康體檢正常者35例為對照組，其中男19例，女16例；年齡(50.7±10.9)歲，經(jīng) OGTT 試驗證實，空腹血糖(FPG)≤6.1 mmol/L和餐后2 h血糖≤7.8 mmol/L，所有入選的對照組人群肝、腎功能均正常，無特殊藥物應(yīng)用史、確定無劇烈運動、飲食對尿蛋白排泄的影響，并且經(jīng)詢問病史、體格檢查和化驗確定排除其他疾病和家族遺傳傾向疾病者。

1.2 研究方法

身高、體質(zhì)量測定：在脫鞋、免冠及僅穿內(nèi)衣的相同條件下，測量身高(cm)及體質(zhì)量(kg)，精確度為0.1 kg和0.1 cm; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：BMI=體質(zhì)量/身高(kg/m2)。

受試者均過夜空腹8～12 h，晨起抽靜脈血測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹胰島素(FIns)。另一部分分離的血清-70 ℃冷藏待用。內(nèi)脂素、vaspin均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測定，分布采用美國RB公司、ADL公司人血清酶聯(lián)免疫試劑盒測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

4組患者舒張壓(DBP)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。正常蛋白尿組、微量蛋白尿組和大量蛋白尿組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及收縮壓(SBP)與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 4組患者一般資料比較

2.2 4組觀察指標(biāo)的水平比較

4組的FPG、HbA1C、FIns、HDL-C、LDL-C、visfatin 和vaspin水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，其中對照組的FPG、HbA1c、FIns和LDL-C 均低于其他3組，而HDL-C高于其他3組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。大量蛋白尿組的LDL-C和FIns高于其他3組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。CHOL和TG在4組間無明顯差別。正常蛋白尿組、微量蛋白尿組和大量蛋白尿組血清內(nèi)脂素水平均高于對照組(P<0.01)，而3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義; vaspin水平在微量蛋白尿組高于對照組、正常蛋白尿組和大量蛋白尿組(P<0.01)，大量蛋白尿組略高于對照組和正常蛋白尿組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 4組觀察指標(biāo)的水平比較

2.3 單因素相關(guān)性分析

血清內(nèi)脂素和vaspin均與BMI、SBP、HbA1c、FPG、FIns、LDL-C呈正相關(guān)(r內(nèi)脂素=0.872、0.674、0.570、0.373、0.436、0.389; rvaspin=0.255、0.274、0.483、0.373、0.212、0.038，P<0.01),與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.626、-0.529，P均<0.01)，與其他指標(biāo)無關(guān)。

2.4 多元線性逐步回歸分析結(jié)果

分別以內(nèi)脂素、vaspin為應(yīng)變量，BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、FIns、TC、TG、LDL-C和HDL-C為自變量進行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示HbA1c、FPG和LDL-C是內(nèi)脂素的獨立危險因素(t分別為4.372、2、786、3、328，P<0.05); FIns和BMI是vaspin的獨立危險因素(t=6.702、4.834，P<0.01)。

3 討 論

糖尿病腎病是目前臨床最常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。其發(fā)病機制復(fù)雜，主要由血糖過高引起，在一定遺傳背景以及一些相關(guān)的獲得性危險因素的參與下，通過啟動了多細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)，造成腎臟損害形成糖尿病腎病。內(nèi)脂素和vaspin是脂肪細(xì)胞分泌的脂肪細(xì)胞因子，脂肪細(xì)胞因子在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。

內(nèi)脂素與糖脂代謝密切相關(guān)，許多研究者試圖從內(nèi)脂素角度探索糖尿病及其慢性血管并發(fā)癥的發(fā)病機制，其作為參與糖尿病發(fā)生發(fā)展的肽類激素越來越受到重視[1]。從該實驗結(jié)果可以看出2型糖尿病組及合并腎病組的血清內(nèi)脂素都明顯高于對照組，提示2型糖尿病患者內(nèi)脂素水平高于健康人群，這與國外的一些研究結(jié)果一致[2]。內(nèi)脂素具有很好的類胰島素活性，可增加機體對胰島素的敏感性，從而降低血糖水平[3]，但糖尿病患者血糖的高低并不僅僅由這一因素決定。內(nèi)脂素不僅與糖代謝相關(guān)，與糖尿病腎病也有一定關(guān)系，研究[4]發(fā)現(xiàn),糖尿病腎病患者比糖尿病患者血內(nèi)脂素水平高，這與該實驗的研究結(jié)果一致，該實驗的結(jié)果顯示隨著糖尿病腎病的發(fā)展，血清內(nèi)脂素不斷升高，提示內(nèi)脂素與糖尿病腎病的進展有關(guān)。有關(guān)糖尿病腎病患者血清內(nèi)脂素升高的機制目前尚未完全清楚，可能與高血糖狀態(tài)促進在腎小球足細(xì)胞和近曲腎小管細(xì)胞中內(nèi)脂素的合成有關(guān)[5]。Song[6]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素可在腎小球系膜細(xì)胞內(nèi)合成，并且合成的內(nèi)脂素還參與糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展。另外，內(nèi)脂素與糖尿病早期內(nèi)皮功能失調(diào)[7]及動脈粥樣硬化有關(guān)[8]，本研究結(jié)果顯示FPG和LDL-C是內(nèi)脂素的獨立危險因素，而這兩項指標(biāo)目前已明確均是動脈硬化性血管疾病的危險因素。內(nèi)脂素也可能通過參與炎癥反應(yīng)影響糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。Chen[2]等發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)脂素水平隨著一些炎癥因子水平的升高而不斷升高，炎癥狀態(tài)持續(xù)存在將導(dǎo)致糖尿病腎病等血管病變的進一步發(fā)展，這表明血清內(nèi)脂素與炎癥標(biāo)志物有一定關(guān)聯(lián)。在糖尿病腎病患者，應(yīng)用雷米普利治療可改善炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能及蛋白尿情況，進而引起血漿內(nèi)脂素水平下降[9]。

Vaspin(內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶抑制劑)是日本學(xué)者Hida等于2005年首次從自發(fā)性T2DM肥胖大鼠的內(nèi)臟脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑Serpin家族成員，故將其命名為內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶抑制劑。目前國內(nèi)外對vaspin的研究多集中在與肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征方面，而對其與糖尿病微血管并發(fā)癥的研究很少且無統(tǒng)一結(jié)論。本研究結(jié)果與有關(guān)研究結(jié)論[10-11]類似,血清vaspin水平在2型糖尿病組最高,其他各組間無統(tǒng)計學(xué)差異,提示血清vaspin水平與2型糖尿病有一定關(guān)系，實驗數(shù)據(jù)表明，血糖和糖化血紅蛋白均與vaspin水平具有相關(guān)性，佐證了vaspin與2型糖尿病具有相關(guān)性。血清vaspin水平在2型糖尿病階段達到最高值后,隨著血管并發(fā)癥的出現(xiàn)又迅速下降，這可能與長期應(yīng)用胰島素進行降糖治療及隨著并發(fā)癥的進展,胰島素抵抗的程度有所減輕有關(guān)。與此相似的研究如Gulceli k等[12]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病伴發(fā)糖尿病腎臟病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者與無這些血管、神經(jīng)并發(fā)癥的2型糖尿病患者相比，血清vaspin水平較低。以上均表明vaspin水平高低與糖尿病微血管病變的發(fā)生有關(guān)。多元線性逐步回歸分析結(jié)果顯示FIns和BMI是vsapin的獨立危險因素，作者推測脂肪組織中vaspin表達水平和血清vaspin水平升高可能是對糖代謝受損和胰島素抵抗的一種代償性反應(yīng)。國外研究[13-14]顯示,女性血漿vaspin水平高于男性;國內(nèi)多數(shù)研究則[15]未在糖代謝異常人群中發(fā)現(xiàn)有性別差異，該項研究未發(fā)現(xiàn)血清vaspin水平在性別上有顯著差異。

綜上所述，內(nèi)脂素和vaspin均與糖尿病腎病有一定相關(guān)性，隨著2型糖尿病腎病嚴(yán)重程度的進展，血清內(nèi)脂素水平不斷升高；而vaspin則是在2型糖尿病組達到最高值后,隨著糖尿病腎病的出現(xiàn)又迅速下降。兩者均參與了2型糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，為糖尿病腎病發(fā)病機制的研究提供新的思路。

[1] Kang Y S，Song，Lee M H，et al. Visfatin is upregulated in type-2 Diabetic rats and targets renal cells[J].Kidney Int，2010，78(2): 170.

[2] Chen M P，Chung F M，Chang D M，et al. Elevated plasma level of visfatin/pre-Bcell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. J ClinEndocrinol Metab，2006，91(1): 295.

[3] Teoman Dogrua，Alper Sonmeza，Ilker Tascia，et al. Plasma visfatin levels inpatients with newly diagnosed and untreated type 2 diabete mellitus and impairedglucose tolerance[J]. Science，2007，307(406): 24.

[4] 江彤，吳愛兵. 關(guān)于血漿內(nèi)臟脂肪素與2型糖尿病腎病的探討[J]. 中國醫(yī)療前沿，2008，3(14): 3.

[5] Jiang Tong，Wu Ai-bing. Investigating relationship between plasma visfatin and nephropathy of type 2 diabetes mellitus[J]. China Healthcare Innovation，2008，3(14): 3.

[6] Kang Y S，Song H K，Lee M H，et al. Visfatin isupregulated in type2 diabetic rats and targets renal cells[J]. Kidney Int，2010，78(2): 170.

[7] Song H K，Lee M H，Kim B K，et al. Visfatin: a new player inme-sangial cell physiology and diabetic nephropathy[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2008，295(5): 1485.

[8] Yilmaz M I，Saglam M，Qureshi A R，et al. Endothelial dysfunctionin type 2 diabetics with early diabetic nephropathy is associatedwith low circulating adiponectin[J]. Nephrol Dial Transplant，2008，23(1): 1621.

[9] 吳愛兵，盧承德，高繼東. 血漿內(nèi)脂素與2型糖尿病頸動脈粥樣硬化的關(guān)系[J]. 青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，29(1): 7.

[10] Wu Aibing，Lu Chengde，Gao Jidong. Relationship between plasma visfatin and atherosclerosis in type 2 diabetes patients[J]. Journal of Qdinghai Medical College，2008，29(1): 7.

[11] Eyileten T，Sonmez A，Saglam M，et al. Dffect of rennin-angiotensin-aldosterone system(RAAS) blockade on visfatin levels in diabetic nephropathy[J]. Nephrology (Carlton)，2010，15(2): 225.

[12] Gulcelik N E，Karakaya J，Gedik A，et al. Serun Vsspin level in type 2 diabetic women in relation to mierovaseular complieations[J]. Eur J Endoerinol，2009，160: 65.

[13] Hida K，Wada J，Eguchi J，et al. Visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor:a unique insulin sensitizing adipoeytokine in obesity[J]. Proe Natl AeadSeiUSA，2005，102(30): 10610.

[14] Gulcelik N E，K arakaya J，Gedik A，et al. Serum vaspin levels in type 2 diabtic women in relation to m icrovascular complications[J]. Eur JEndocrinol，2009，160(1): 6570.

[15] Seeger J，Ziegelmeier M，Baehmann A，et al. Serum levels of the adipokine Vaspin in relation to metabolic and renal parameters[J]. ClinEndoerinolMetab，2008，93: 247.

[16] Youn B S，Keting N，Katzsch J，et al. SerumVaspin concentrations in human obesity and type 2 diabetes[J]. Diabetes，2008，57: 372.

[17] YeY，HouX.H，PanX.P，et al. SerumVaspin level in relation to postprandial plasma glueose concentration in subjeets with diabetes[J]. ChinaMedJ(Eng1)，2009，122: 250.