乳腺癌患者術前18F-FDG PET/CT顯像腫瘤代謝體積測定的預后價值

劉曉強，周海中，杜 鵑

(揚州大學臨床醫學院，1. 核醫學科; 2. 腫瘤科，江蘇 揚州，225001)

乳腺癌是全世界婦女最常見腫瘤和主要死亡原因，2008年估計乳腺癌新增140萬病例,死亡45.8萬例[1]。2014年美國估計女性新增23.267萬例乳腺癌，占所有新發腫瘤的14.0%，年發病率為124.6/10萬人；估計死亡4萬例，占所有腫瘤死亡人數的6.8%，年死亡率22.6/10萬女性; 5年生存率89.2%，有區域淋巴結轉移者5年生存率84.6%，遠處轉移者5年生存率僅25.0%[2]。中國乳腺癌年發生率42.55/10萬，占女性腫瘤的16.81%，女性乳腺癌死亡率10.24%，占女性腫瘤死亡率的7.54%[3]。近年來，18F-FDG PET/CT顯像在腫瘤的診斷、治療方面發揮著重要的作用[4]，18F-FDG PET/CT顯像代謝體積測定已用于胰腺癌、食道癌、肺癌、宮頸癌、頭頸腫瘤等的預后評估[5-9]。本文回顧分析18例晚期女性乳腺浸潤性導管癌患者18F-FDG PET/CT顯像，探討其腫瘤代謝體積(MTV)測定在預后評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

18例入選者為初發原發性女性乳腺癌，18F-FDG PET/CT顯像后10～15 d手術病理證實為浸潤性導管癌(IDC)，ER/PR及HER-2陽性，既往無腫瘤病史。患者年齡37～75歲，平均51.8歲；Ⅲ期8例(ⅢA期4例，ⅢB期3例，ⅢC期1例)，Ⅳ期10例。18例患者均采取手術、術后放療、輔助性化療、內分泌治療、生物靶向治療。手術治療6例采取術前新輔助化療+保留乳房手術,4例術前新輔助化療+改良根治術手術，8例行改良根治術手術；術后放射治療常規采取胸壁切線野、鎖骨上/下野、腋窩照射或采取三維適形調強技術；化療采取CEF或AC→T或A→F→C方案，化療6個周期；內分泌治療絕經前采取枸櫞酸他莫昔芬、卵巢去勢者聯合應用第3代芳香化酶抑制劑來曲唑，絕經后患者使用來曲唑或聯合應用他莫昔芬；生物靶向治療采用赫曲妥珠單抗。隨訪12～48個月，將PET/CT結果與病理、臨床治療效果、血清腫瘤標志物、CT、MRI、ECT等資料進行綜合分析。

1.2 疾病進展(PD)判斷

目標病灶的長徑LD總和增大≥20%，或出現新的病灶即為PD。治療后腫瘤縮小則以所能達到的最小總和長徑LD為參照，如果腫瘤治療以來LD總和從未縮小則仍以基線總和LD為參照。非目標病灶只是輔佐“目標病灶”評價總體療效，其構成: ① >10個的所有可測量病灶全部歸入非目標病灶; ② 所有不可測量病灶都只能列為非目標病灶。對非目標病灶不要求測量，但在基線及隨訪時，應記錄每一個非目標病灶是非存在或消失。出現一個或多個新病灶，和/或現有的非目標病灶明顯進展即為PD。無進展生存期(PFS)從研究入組(乳腺癌初診)到腫瘤出現進展或死亡。

1.3 檢查方法

18F-FDG PET/CT顯像采用GE公司的Discovery TM VCT PET-CT System (Discovery TM VCT Whole-Body Integrated PET-CT Imaging System)，18F-FDG由上海原子科欣公司提供，放化純>95%。患者禁食6 h、測定空腹血糖正常后，按4.07 MBq/kg (0.11 mCi)靜脈注射18F-FDG。患者避光、靜臥休息45 min，注射顯像劑后20 min飲水500 mL，檢查前再飲水500～750 mL，排尿后行PET/CT 掃描。先行腦部掃描再行體部掃描，腦部掃描先行CT掃描(64排螺旋CT)，DFOV 25.0 cm，層厚3.75 mm，管電壓120 keV，管電流300 mA，螺距1.375∶1; 然后進行PET采集，使用3D掃描。體部掃描從顱底至股骨中上段(必要時掃全雙下肢)，患者平靜呼吸，仍然先行CT掃描，DFOV 50.0 cm，層厚3.75 mm，管電壓120 keV，管電流130 mA，層厚3.75 mm，螺距0.516∶1; 然后進行PET采集，使用3D掃描，每個床位采集3 min，共采集5～7個床位。經CT衰減矯正、OSEM迭代法圖像重建，分別得到全身或局部的冠狀位、矢狀位、橫斷位的CT、PET以及PET/CT融合圖像。

1.4 PET/CT圖像分析及MTV測定

由2位從事ECT20年以上、PET/CT工作4年以上經驗豐富的核醫學醫師獨立完成。麥迪克斯公司提供ECT/PET醫學影像工作站、圖像融合重建軟件，進行圖像重建，設置感興趣區邊界等高線閾值為40%SUVmax,自動勾畫腫瘤3-D感興趣區計算腫瘤代謝體積(MTV)、最大標準攝取值(SUVmax)。

2 結 果

2.1 ROC曲線分析

MTV、SUVmax、Stage、Age對乳腺癌進展預測效能見表1。由ROC分析可見MTV對乳腺癌進展的預測有較高價值(AUCs>0.90，P<0.01)，MTV=6.35 cm3時靈敏度+特異性最大，MTV的界值為6.35 cm3; SUVmax價值中等(0.9>AUCs>0.7，P<0.05)，SUVmax界值9.05。MTV與SUVmax兩者置信區間有重疊，兩者曲線下面積間差異無統計學意義。

表1 ROC曲線下面積

2.2 Kaplan-Meier PFS分析

MTV<6.35 cm3組平均PFS45.50個月(95%CI41.26～49.74)，MTV≥6.35 cm3組平均PFS26.13個月(95%CI22.87～29.39)，2組間差異有統計學意義(P=0.001); 總體PFS 31.99個月(95%CI27.01～36.97)，MTV≥6.35 cm3組中位無進展生存期27.00月(95%CI24.18～29.82)，總體中位無進展生存期28.00月(95%CI25.34～30.66)。SUVmax<9.05組平均無進展生存期41.83個月(95%CI34.4～49.26)，SUVmax≥9.05組平均無進展生存期26.64個月(95%CI22.75～30.53)，2組間無進展生存率差異有統計學意義(P=0.008); 總體無進展生存期31.99月(95%CI27.01～36.97)，SUVmax≥9.05組中位無進展生存期27.00月(95%CI24.74～29.26)，總體中位無進展生存期28.00月(95%CI25.34～30.66)。

表2 單變量晚期乳腺癌進展風險分析

2.3 Cox回歸風險分析

分別對晚期乳腺癌進展危險因素進行單變量和多變量分析，單變量分析結果見表2。多變量分析協變量進入模型的方法采用LR法(基于偏最大似然估計的前進法)，MTV、Stage進入COX風險方程，Cox風險模型表達式為h(t)=h0(t)exp(1.428MTV+2.433stage)。MTV相對危險度HR4.169(95%CI1.691～10.281，P=0.002)，StageHR11.392(95%CI0.949～136.731，P=0.055)。通過Cox回歸分析，影響乳腺癌無病生存率的因素是代謝腫瘤體積、腫瘤分期，從回歸系數的符號和相對危險度的大小看兩者都是危險因素。本研究提示：腫瘤分期越晚、代謝體積越大預后越差。所在總體人群總的無病生存率變化情況顯示：晚期乳腺癌(Ⅲ、Ⅳ期)29個月后無病進展生存率幾乎為0，也即29個月后疾病進展風險幾乎100%。

3 討 論

乳腺癌中浸潤性導管癌約占75%～85%，腫瘤的負荷、臨床分期、分子類型( 雌激素受體ER、孕激素受體PR 、表皮生長因子受體 her2)表達水平與乳腺癌的治療、預后密切相關[10]。本研究對象選擇女性晚期(Ⅲ、Ⅳ期)浸潤性導管癌，ER/PR及HER-2陽性，均采取手術、放療、輔助性化療、內分泌治療、生物靶向治療綜合治療者。乳腺癌作為全世界最流行的腫瘤，荷瘤生存較長，診斷后5年有440萬幸存者[11]。盡管總生存期(OS)是最值得期待的結果，但由于隨訪時間長且常被隨后其他治療所干擾，所以PFS是應用最廣泛的觀察指標[12]。本研究所在總體人群總的無病生存率變化情況顯示：晚期乳腺癌29個月后無進展生存率幾乎為0%，疾病進展風險幾乎100%。

SUVmax是目前18F-FDG PET/CT顯像中最常用的參數，乳腺癌病灶的SUV值與腫瘤的浸潤程度、核型分級、雌激素受體的表達等呈正相關，而這些病理指標均與患者的預后有一定的關聯[13]。病灶的SUV值與腫瘤細胞內著絲粒蛋白F的mRNA的表達量呈正相關，而著絲粒蛋白F則與細胞分裂關系密切[14]。SUVmax可在一定程度上預測乳腺癌患者的預后,病灶的SUV值和組織病理學分級都與患者的無瘤生存期呈負相關，其中SUV值的相關性比組織病理學分級更好[15]。FDG親和力測量是診斷乳腺癌骨轉移生物預測標志,SUVmax是骨轉移乳腺癌患者生存預測因子[16]。 Uematsu等[17]發現，23例行保乳手術的乳腺癌患者預后較差組的病灶SUV值顯著高于預后較好組。Jung等[18]比較了66例乳腺癌患者新輔助化療后病灶的SUV值下降程度與無瘤生存期呈正相關。本研究顯示: SUVmax預測乳腺癌進展價值中等(0.9>AUCs>0.7，P<0.05)，SUVmax<9.05組平均無進展生存期41.83個月，SUVmax≥9.05組平均無進展生存期26.64個月，2組間無進展生存率差異有統計學意義(P<0.01)。單變量Cox回歸分析顯示，SUVmaxHR2.962有統計學意義(P<0.01)。

腫瘤18F-FDG高攝取與腫瘤生命力和增殖生物學行為相關，對結局不利。由于SUVmax僅顯示感興趣區內18F-FDG最高攝取，不能反映整個腫瘤的代謝活性和代謝容量，而MTV是一種18F-FDG攝取增加腫瘤細胞體積測量，是一種尚待研究的18F-FDG PET/CT參數。MTV不僅能測量腫瘤體積，也顯示代謝活性，有別于先前CT或MRI計算腫瘤體積，有助于預測治療反應和患者預后。術前MTV是宮頸癌根治術無病生存期的獨立預測因子[8],局部晚期胰腺癌適型調強放射治療前MTV，是有潛力的生存預測因子，并有助于勾畫放療生物靶區[5]，MTV是頭頸部腫瘤結局的預測因子，高MTV則患者不良事件或死亡風險較高[9]。本研究顯示: MTV對晚期女性乳腺浸潤性導管癌進展的預測有較高價值(AUCs>0.908，P<0.01)，MTV<6.35組平均無進展生存期45.50個月，MTV≥6.35組平均無進展生存期26.128個月，2組間無進展生存率差異有統計學意義(P=0.001)。單變量Cox回歸分析MTVHR3.179，P=0.001。多變量MTVHR為4.169有意義(P<0.01)，StageHR11.392無統計學意義(P>0.05)。通過Cox回歸分析，影響乳腺癌無病生存率的因素是代謝腫瘤體積、腫瘤分期，從回歸系數的符號和相對危險度的大小看兩者都是危險因素。本研究提示：腫瘤分期越晚、代謝體積越大預后越差。

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