不同分子分型乳腺癌新輔助化療后緩解率的差異性研究

林維佳，湯黎明，鄭 琳

(南京醫科大學附屬常州市第二人民醫院 乳腺外科，江蘇 常州，213003)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在中國占女性全身各種惡性腫瘤的19.17%[1]，是女性發病率最高的惡性腫瘤，嚴重威脅女性的健康和生活。新輔助化療(NAC)是指為降低腫瘤臨床分期，提高切除率和保乳率，在手術或手術加局部放射治療前，首先進行全身化療的一種方法。NAC是局部晚期乳腺癌、炎性乳腺癌等患者的重要綜合治療方法。然而，乳腺癌是一組異質性腫瘤，且具有相同病理診斷及預后標志的乳腺癌患者其化療的效果可能完全不同。本研究分析NAC對不同分子分型的乳腺癌患者的療效差異，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年6月—2014年6月本院收治的女性乳腺癌患者122例，年齡為34～75歲，中位年齡54.5歲，均處在乳腺癌ⅡA～ⅢC期。所有患者臨床上均同時滿足: ① 原發灶最大徑5 cm以上(T3以上，包括炎性乳腺癌)或區域淋巴結轉移臨床診斷N2以上，但不伴有遠處轉移; ② 就診前未接受過化療、內分泌治療或局部放射治療; ③ 為單發性，無同時發生其他腫瘤[2]。本研究按照2011年3月瑞士國際乳腺癌大會St.Gallen等[3]共識提出新的乳腺癌分子亞型的分類標準及治療策略，并根據免疫組化檢測雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮細胞生長因子受體2(HER2)和腫瘤增殖抗原Ki-67的結果將乳腺癌劃分為4個類型:腺腔A型，腺腔B型，HER2型，基底細胞型。本研究中，腺腔A型(Luminal A)患者33例:ER和/或PR陽性,且Ki-67<14%,且HER2陰性；腺腔B型(Luminal B) 患者31例:ER和/或PR陽性,且Ki-67≥l4%或HER2陽性；HER2型患者26例:ER和PR均為陰性,同時HER2表達為陽性；基底細胞型(Basal-like) 患者32例:即ER、PR及HER2表達均為陰性。見表1。

表1 乳腺癌患者臨床資料

1.2 治療方法

本院所有患者均采用的新輔助化療的方案為表阿霉素聯合多西紫杉醇類ET方案。第1天紫杉醇90 mg/m2，第2天持續3 h靜脈注入表阿霉素100 mg/m2。3周重復1次，所有患者輔助化療2個周期。每個周期化療開始前后對患者進行常規肝功能、腎功能檢查尿常規檢查，每周檢查1次患者血常規，并觀察化療后的毒性反應。

1.3 療效標準

腫瘤的測量采用臨床體檢的雙徑測量法。乳腺癌原發病灶的臨床緩解根據“國際抗癌聯盟(UICC)”實體瘤療效評定標準進行判定。乳腺癌原發病灶臨床緩解分為以下4種不同情況：完全緩解(CR)：化療后臨床體檢腫瘤病灶完全消失；部分緩解(PR)：化療后腫瘤原發病灶雙徑乘積減少50%以上；疾病穩定(SD)：化療后腫瘤大小減少不超過50%或增加少于25%，并無新病灶出現；疾病進展(PD)：腫瘤大小增加25%以上或在局部或遠處出現新的病灶。CR +PR為有效；SD、PD為無效。

1.4 評價方法

所有患者均在化療前后彩超檢測腫瘤雙徑，每周都對患者進行身體和血液檢查，統計化療后1個月內的毒性反應。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件對兩組治療數據結果進行統計學分析，其中計量資料采用均值±標準差表示，兩組之間比較使用t檢驗，百分率率的比較使用卡方檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 腫瘤患者臨床緩解率

統計各組患者新輔助化療后總有效人數為40例，占總人數的32.79%，其中Luminal A型總有效率為9.10%(3/33)，Luminal B型總有效率12.9%(4/31)，HER2型總有效率為53.8%(14/26)，Basal-like型總有效率為59.4%(19/32)。腺腔A型與腺腔B型總有效率差異無統計學意義(P>0.05)，HER2型與基底細胞型總有效率差異無統計學意義(P>0.05)，而HER2型與基底細胞型的總有效率均較腺腔A型與腺腔B型的高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 腫瘤患者臨床緩解率[n(%)]

2.2 化療后的毒性反應

通過復查血常規及詢問患者不良反應判斷患者化療毒副反應，結果顯示，各種分子分型乳腺癌患者化療過程均出現不同類型化療反應，未出現導致化療中斷的副反應，見表3。

表3 化療后的毒性反應[n(%)]

3 討 論

乳腺癌是一種在生物學上具有高度異質性的腫瘤，ER、PR、HER2是目前判斷乳腺癌患者預后并指導治療重要的分子標志[4]，根據其表達情況 可將乳腺癌分為4～5個亞型: Luminal 亞型、HER2/neu亞型、basal-like亞型和Normal like亞型。Luminal亞型又分為 Luminal A型及 LuminalB型，Luminal、HER2/neu及basal like分別占65%～70%、10%和10%～15%。目前，常將乳腺癌分類為 Luminal A、Luminal B、HER2/neu、basal-like 4種亞型。Luminal A型是乳腺癌最常見的類型，分子表型為ER+和/或PR+HER2，多數患者存在雌激素誘導的增殖效應，屬于內分泌治療敏感腫瘤，預后較好，此型的腫瘤組織高表達腔上皮細胞基因GATA3、XBP1、LIV等，Luminal B型其分子表型是ER+和/或PR+HER2+，中低水平表達腔上皮細胞基因，大量臨床資料已證實Luminal B型由于存在HER2+，因此，相對于Luminal A型而言，其對他莫昔芬的反應性明顯下降，但是他莫昔芬仍有部分療效，當換用阿那曲唑內分泌治療的時候，可以提高療效。

乳腺癌新輔助化療(NACT)[5]是開展最早的的新輔助治療(NAT)手段，已有30多年的歷史。目前，關于乳腺癌的新輔助化療目前達成的共識有: ① 對局部晚期乳腺癌患者，NACT標準治療方案; ② NACT的療效等同或優于輔助化療; ③ NACT使患者保乳可能性增加; ④ 接受NACT達到病理完全緩解(pCR)的患者生存率提高。但仍對乳腺癌 NAT的定義和適應證；NACT對生存率的影響；治療前采取何種病例診斷方法，采取何種NAT治療方案；治療后pCR的標準及NAT治療的終點等問題存在爭議。

本研究顯示122例乳腺癌患者，新輔助化療總有效率32.78%(40/122)，與吳建南等[6]報道的88.9%(217/244) 有效率有較大差異，吳建南等采用表阿霉素聯合多西紫杉醇類(ET方案)新輔助化療244例患者，化療2～4周期，其中有166例患者接受4周期新輔助化療。本研究中122例患者均接受ET化療2個周期，造成有效率較其他研究報道低的原因可能與新輔助化療的周期有關。除此之外，不同分子分型的乳腺癌患者新輔助化療的有效率比較顯示HER2型與基底細胞型的總有效率均較腺腔A型與腺腔B型的高，提示HER2型與基底細胞型可能對ET方案更敏感，腺腔A型為內分泌治療敏感型的細胞亞型，可能提示對于該類患者內分泌治療是較ET方案新輔助化療更適合的方法。

大量的研究[7]表明Luminal B 由于表達HER2，其對內分泌治療的有效性降低，同樣HER2型也存在類似情況，臨床實踐[8-9]已表明赫賽汀能顯著提高 HER2+乳腺癌患者的生存時間，Basal-like 乳腺癌缺乏相應的受體及HER2表達，導致其對內分泌治療及赫賽汀治療不敏感，導致其治療手段比較單一，尋找新的靶點成為個體化治療及改善預后的關鍵，Basal-like乳腺癌細胞能表達EGFR及c-kit[10]等，他們可能成為 Basal-like亞型的潛在治療靶點。臨床上針對 EGFR-酪氨酸激酶的靶向治療如吉非替尼已經展開研究[11-12]，本次新輔助化療的研究顯示，采用ET方案化療能使接近60%的患者有效，也為Basal-like亞型的治療提供了一個可供參考的方案。

[1] 王書學，陳利，董可新，等. 北京市密云地區2534例惡性腫瘤疾病譜特點分析[J]. 實用腫瘤雜志，2013，28(1): 81.

[2] Heys S D，Hutcheon A W，Sarkar T K，et al. Neoadjuvant docetaxel in breast cancer: 3-year survival results from the Aberdeen trial[J]. Clin Breast Cancer，2002: S69.

[3] Goldhirsch A，Wood W C，Coates A S，et al. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J]. Ann Oncol，2011，22(8): 1736.

[4] Xue C，Wang X，Peng R，et al. Distribution，clinicopatho logic features and survival of breast cancer subtypes in Southern China[J]. Cancer Sci，2012，103(9): 1679.

[5] Teshome M，Hunt K K. Neoadjuvant Therapy in the Treatment of Breast Cancer[J]. Surg Oncol Clin N Am，2014，23(3): 505.

[6] 吳建南，李順榮. 乳腺癌分子分型在新輔助化療療效和預后中的預測作用[J]. 中山大學學報:醫學科學版，2011，32(20): 383.

[7] Pritchard K I. Endocrine therapy: is the first generation of targeted drugs the last[J]. J Intern Med，2013，274(2): 144.

[8] DENT R，TRUDEAU M，P R I TCHARD K I，et al. Triple negative breast cancer: Clinical features and patterns of recurrence[J]. Clin Cancer Res，2007，13(15 Pt1): 4429.

[9] WESH I A E，TULLBAH A，SAYED A A，et al. Triple-negative breast cancer A clinicopathologic study of 113 cases and comparison with 55 cases with triple-positive breast cancer: A matchedcontrol analysis[J]. ASCO Meeting Abstracts，2007，25: 211.

[10] Yadav B S，Sharma S C，Chanana P，et al. Systemic treatment strategies for triple-negative breast cancer[J]. World J Clin Oncol，2014，5(2): 125.

[11] Ogawa Y，Kiba T，Nakano K，et al. Prospective study of biotin treatment in patients with erythema due to gefitinib or erlotinib[J]. Gan To Kagaku Ryoho，2014，41(4): 517.

[12] Mascia F，Lam G，Keith C，et al. Genetic ablation of epidermal EGFR reveals the dynamic origin of adverse effects of anti-EGFR therapy[J]. Sci Transl Med，2013，5(199): 199ra110.