植入放射性支架聯合經動脈化療栓塞（TACE）治療肝惡性腫瘤合并下腔靜脈（IVC）梗阻

楊清慧 張 雯 顏志平 羅劍均 劉凌曉 楊敏捷 劉清欣

（復旦大學附屬中山醫院介入科 上海 200032）

植入放射性支架聯合經動脈化療栓塞（TACE）治療肝惡性腫瘤合并下腔靜脈（IVC）梗阻

楊清慧 張 雯 顏志平 羅劍均 劉凌曉 楊敏捷 劉清欣△

（復旦大學附屬中山醫院介入科 上海 200032）

目的探討植入攜帶125Ⅰ粒子條支架及經動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）聯合治療肝惡性腫瘤伴下腔靜脈（inferior vena cava，IVC）梗阻的安全性及療效。方法對2008年7月至2013年6月共97例在我院接受介入治療的肝惡性腫瘤伴下腔靜脈梗阻患者的資料進行回顧性分析。在所有患者下腔靜脈梗阻段植入攜帶125Ⅰ粒子條支架，同時對肝內病灶進行化療栓塞治療。對下腔靜脈癥狀緩解率、支架通暢性、生存期及預后因素進行分析。結果下腔靜脈支架及125Ⅰ粒子條植入手術成功率為100％；IVC支架通暢率為98％，下腔靜脈梗阻癥狀緩解率為98％；患者平均生存時間為（277.6±251.4）天，中位生存期為（203.0±251.3）天；在隨訪期2～36個月期間支架通暢率為98％。結論植入攜帶125Ⅰ粒子條支架聯合經動脈化療栓塞治療肝惡性腫瘤伴下腔靜脈梗阻患者安全可行，療效好。

125Ⅰ粒子；肝細胞肝癌；下腔靜脈；近距離放療；經動脈化療栓塞（TACE）

transarterial chemoembolization（TACE）

*This work was supported by the 2013 Advanced and Appropriate Technology Promotion Projects of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning（2013Y060）.

肝惡性腫瘤是居全球發病率第六、死亡率第三的腫瘤［1］，晚期可侵犯或壓迫下腔靜脈（inferior vena cava，IVC），引起IVC梗阻癥狀，如下肢水腫、下腹部或陰囊水腫、腹壁靜脈曲張等。外科手術治療可以使患者獲益，但是多數患者由于肝功能儲備較差或不能耐受手術風險只能接受非手術治療。非手術治療包括：經動脈化療栓塞（transarterial chemoebolization，TACE）、化療、放療等。TACE是目前治療無法手術切除的肝惡性腫瘤首選的治療方法，其療效已得到大量文獻證實［2-7］。IVC內支架置入可迅速疏通IVC梗阻段，緩解患者癥狀，近期療效明顯［8-9］。然而，惡性腫瘤進展造成的支架內再狹窄是影響支架遠期通暢率及生存期的主要因素，125Ⅰ粒子條對血管內惡性阻塞治療的安全性及有效性已在動物試驗中得到證實［10］。本研究探討植入攜帶125Ⅰ粒子條支架及TACE聯合治療肝惡性腫瘤伴IVC梗阻的安全性及療效。

資料和方法

病例選擇本研究經復旦大學附屬中山醫院倫理學委員會批準，從2008年7月至2013年6月在我院行介入治療的肝惡性腫瘤合并下腔靜脈梗阻的患者中選擇病例。本研究中肝惡性腫瘤包括肝原發性惡性腫瘤及肝繼發性惡性腫瘤。入選標準：（1）既往未對IVC梗阻進行治療；（2）影像學檢查示IVC肝后段梗阻；（3）肝功能Child-Pugh分級A或B級，且預期生存期＞3個月。剔除標準：（1）右心功能不全者，腎功能不全者：肌酐＞115μmol/L，白細胞＜1.5×109/L，血小板＜50×109/L；（2）IVC癌栓（IVCTT）累及右心房者；（3）嚴重感染者；（4）拒絕簽署知情同意書接受上述治療者。術前對入選患者IVC梗阻相關癥狀進行評分：下肢輕度水腫計1分，重度水腫計2分，腹部淺靜脈曲張計1分，男性患者出現陰囊水腫計1分。所有患者術前均行肝腎功能、血常規、凝血功能及上腹部增強CT或MRI，明確IVC梗阻部位、造成梗阻原因（肝內病灶或轉移淋巴結）以及梗阻類型（壓迫或腔內侵犯）。按上述標準共97例患者入選本組研究，年齡（55.89±10.36）歲，其中原發性肝癌91例（93.8％），轉移性肝癌6例（6.2％）。其中伴有下腔梗阻綜合征的患者50例（51.5％）。

主要器械直徑30mm、長度75mm Z型自膨式IVC金屬內支架（美國Cook公司）或直徑30mm×75mm和30mm×100mm國產Z型自膨式IVC金屬內支架（北京安泰公司）、治療型125Ⅰ籽源（6711型，放射性活度為0.7mCi/粒，長度4.5mm，上海欣科公司）。

手術方法患者先行IVC支架及125Ⅰ粒子條植入術，再行TACE術。TACE按照國家規范化介入方案進行［11］。IVC支架及125Ⅰ粒子條植入：患者仰臥位，心電監護，常規消毒鋪巾，利多卡因局麻后穿刺右側股靜脈，置入5F外鞘（美國Cordis公司）。用5F豬尾巴導管（美國Cook公司）行IVC造影。記錄梗阻段直徑、長度及側支靜脈開放情況，測量狹窄遠心端及右心房壓力差。根據造影情況決定植入支架的型號、數量及125Ⅰ粒子條的長度以充分支撐及涵蓋狹窄段腔靜脈。將所需數量125Ⅰ粒子置入4F透明塑料管（美國Boston公司）制成粒子條，將其固定在支架表面（圖1）。根據術前CT、MRI及術中數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）決定植入粒子條的長度（L）及單根粒子條需要粒子的數目（n）以保證輻射能完全覆蓋腫瘤侵犯部位（n=L/4.5+4）。將0.035英寸泥鰍導絲通過梗阻狹窄段，再沿導絲送入14F長鞘（美國Cook公司），使長鞘超越下腔梗阻段近心端10mm。將攜帶125Ⅰ粒子條的支架送入14F長鞘，推送至長鞘頭端，在后前位及側位X線透視下旋轉長鞘，使125Ⅰ粒子條緊貼于IVC梗阻病變側，透視下釋放支架。再次行IVC造影，造影提示IVC血液回流通暢、側支靜脈消失或明顯減少為治療結束的標準（圖2）。

圖1 125Ⅰ粒子條（白箭頭）及放射性支架（黑箭頭）Fig 1 125Ⅰseeds strands（white arrow）and irradiation stent（black arrow）

圖2 下腔靜脈造影圖Fig 2 Diagram of inferior vena cavography

術后觀察與隨訪術后加強保肝、預防性抗感染、對癥及支持治療。術后每日記錄小便量，注意觀察患者有無出現心慌、氣急等表現，以及早發現急性腎衰竭、肺栓塞及急性心衰等并發癥。術后1天行SPECT/CT（荷蘭PHILPS PRECENDENCE公司，16排）掃描以了解植入125Ⅰ粒子條的位置及輻射分布情況（圖3），術后第3天對患者IVC梗阻癥狀重新評分。術后1～2個月復查肝功能、血常規、AFP及上腹部增強CT，評價IVC支架通暢情況。隨訪期間，肝內病灶存活且有TACE指征［12］的患者行TACE術以控制肝內病灶，并同時行IVC造影以評價支架內通暢情況。每月電話隨訪了解患者的生存狀況及生活質量。患者生存時間定義為IVC支架植入手術日到死亡的時間，終點為死亡或研究截止時間，本研究的截止時間為2013年12月31日。

統計分析采用SPSS 16.0統計軟件，病例中計量資料以±s表示。對治療前、后各測量值的改變采用配對樣本秩和檢驗。先采用單因素及多因素分析各因素對生存期及預后的影響，P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

患者一般資料2009年3月至2013年6月間97名（男性79名，女性18名）肝惡性腫瘤伴IVC惡性梗阻的患者入院并接受TACE聯合IVC支架及線性粒子條植入術。其中原發性肝癌91例，轉移性肝癌6例，IVCTT梗阻段平均長度為（5.28±2.02）cm，患者一般資料見表1。

表1 患者基本資料Tab 1 General characteristics of patients

IVC支架及125Ⅰ粒子條植入情況IVC支架及125Ⅰ粒子條植入手術成功率為100％。IVC造影示腔內浸潤者75例，外壓型22例。97例患者共植入110枚支架，人均1.13枚，粒子2972粒，人均30.64粒，梗阻段直徑由術前（5.20±2.64）mm增加至術后（20.48±2.29）mm（P＜0.05）。梗阻段壓差由術前（12.02±5.08）cm水柱降至（4.45±3.07）cm水柱（P＜0.05）。

下腔靜脈梗阻綜合征緩解情況及并發癥50例患者伴有IVC綜合征，術前評分2～5分，術后3天降至0～1分，癥狀緩解率為98％（圖4）。1例患者于術后165天造影發現IVC支架阻塞，再次植入攜帶125Ⅰ粒子條支架開通梗阻段，其生存時間為256天。術后2例患者分別出現急性腎功能衰竭和急性肺栓塞，經積極搶救后均好轉，其生存時間分別為304天和185天。其余55位患者表現為TACE術后栓塞綜合征（惡心、嘔吐、腹痛、發熱），經對癥治療后癥狀緩解。本研究中患者術后未有放射性肝損傷、消化道潰瘍及骨髓抑制等不良反應發生。

圖3 術后1天SPECT/CT掃描圖Fig 3 SPECT/CT scans one day postoperation

生存分析預后相關因素97例患者平均生存時間為（277.6±251.4）天，中位生存期為（203.0±251.3）天，IVC梗阻癥狀緩解率為98％，支架總體通暢率為98％，隨訪期內69例死亡，4例失訪。其中50例死于肝腎衰竭，8例死于雙肺彌漫性轉移呼衰，4例死于上消化道出血，6例死于全身轉移，1例死于腦梗。單因素分析年齡、性別，肝功能（Child-Pugh）分級，腫瘤體積，腫瘤數、AFP水平，腫瘤大小，門脈浸潤，治療史，轉移，ECOG。結果顯示腫瘤數、治療史，轉移，ECOG與生存相關，（P＜0.05，表2）。多因素分析采用Cox回歸分析，結果顯示轉移及ECOG為影響預后的重要因素（P＜0.05，表3，圖5）。

圖4 Cox regression基于各協變量為均數時的生存率曲線Fig 4 Cox regression overall patient survival curve at a mean covariates

圖5 Kaplan-Meier總體生存曲線Fig 5 Kaplan-Meier overall survival curve

表2 單因素分析與生存期相關的因素Tab 2 Significant factors associated with survival time in univariate analysis

表3 多因素分析與生存期相關的因素Tab 3 Significant factors associated with survival time in multivariate analysis

討論

IVC惡性梗阻可由惡性腫瘤直接浸潤或血管內本身病變造成，如肝細胞肝癌、胰腺癌、腎癌、睪丸癌、淋巴結、平滑肌肉瘤、子宮癌、鼻咽癌、食管癌、尤文氏肉瘤、Wilm′s瘤等［13］，其中肝細胞肝癌是造成IVC惡性梗阻中較常見的。肝細胞肝癌有侵犯肝內血管分支的趨勢，如門靜脈浸潤和肝靜脈浸潤，雖然肝靜脈浸潤較門靜脈浸潤相對少見，但部分患者就診時就診斷為肝癌伴IVC或心房內癌栓形成。這類患者可出現繼發性布加氏綜合征、肺栓塞、肺內轉移，右心房癌栓還可能造成心衰或心房球瓣樣血栓綜合征（ball valve thrombus syndrome）［14］。肝惡性腫瘤伴IVC癌栓的患者預后極差，如不加以任何治療則生存時間不超過2個月［15-16］。Li等［17］認為肝癌伴IVC癌栓不應作為手術切除的禁忌證，手術切除可延長患者生存期，非手術治療中TACE是不可手術切除肝癌首選的治療手段，其他治療還包括全身化療、放療、IVC支架置入術等，遠期療效均不理想［6，17-19］，三維適行放療（3D-CRT）可有效抑制IVC癌栓，延長患者生存期［8］，但存在治療周期長，易受體位、呼吸影響的操作誤差等缺陷。IVC支架對有下腔阻塞綜合征的患者有較好的近期療效，但有再狹窄的可能，且對生存期的延長無益處。125Ⅰ粒子具有半衰期長（59.2天）、生物利用度好（1.2～2.0）、組織中的半價層1.7cm、對周圍組織影響小等優點，已經廣泛用于多種惡性腫瘤的近距離放射治療［20］。125Ⅰ粒子對惡性腫瘤的治療已經有較長的歷史，且臨床療效比較確切，Zhang等［10］通過建立VX2移植性IVC內癌栓模型，驗證了125Ⅰ粒子條對IVC癌栓的有效性及安全性。我們前期的基礎實驗表明，粒子條的輻射范圍呈均勻柱狀，半徑約10mm，有較好的可塑性［21］。125Ⅰ粒子條對肝癌伴門脈癌栓患者治療的有效性最初在2011年報道［22］，TACE聯合門脈支架及125Ⅰ粒子對肝癌伴門脈癌栓是安全可行有效的，后期的隨機對照研究證實了125Ⅰ粒子對患者血管內癌栓有明確的治療作用，并與TACE聯合治療可增加患者生存時間［23］。根據影像資料表明，正常人IVC最大直徑為（23.5±3.4）mm，肝硬化患者為（13.0±6.4）mm［24］，125Ⅰ粒子組織間有效輻射直徑為17mm，因而植入雙排125Ⅰ粒子條治療IVC癌栓，理論上可行。支架植入后可即刻開通IVC，有效降低阻塞段壓力，植入的125Ⅰ粒子條產生的輻射，既可以有效抑制癌栓，同時抑制內膜增生，減少支架在狹窄的發生。本研究中，IVC內植入支架及125Ⅰ粒子條成功率為100％，1位患者術后出現呼吸窘迫、坐立不安等癥狀，經胸部增強CT確診為肺栓塞，經積極溶栓及機械通氣等處理后癥狀緩解。1例患者術后出現急性腎衰竭，經透析及支持治療后癥狀緩解。所有病例中有50名患者伴有下腔梗阻癥狀，術前評分由2～5分降至術后的0～1分，臨床緩解率為98％，1例患者術后仍伴有下肢腫脹或腹水，可能與患者本身肝功能失代償及低蛋白血癥有關。我們選擇60天（125Ⅰ粒子的首個半衰期）后評估患者下腔治療療效，患者隨訪時間2～36個月，支架總體通暢率98％，較文獻中IVC支架治療腔靜脈惡性梗阻的通暢率86.7％相比較明顯提高［8］。生存時間為（203.0±251.3）天，較文獻中IVC惡性梗阻患者生存期明顯延長［15-16］。本研究不足之處為：本研究為回顧性研究，無同期隨機對照；入組患者中原發性肝癌患者沒有服用索拉菲尼。將來可行隨機對照研究并聯合分子靶向藥物。

結論TACE聯合IVC支架及125Ⅰ粒子植入術治療肝惡性腫瘤伴IVC惡性梗阻是安全可行、有效的，可取得良好的長期療效。

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Implantation of irradiation stent combined with transarterial chemoembolization（TACE）for treatment of malignant inferior vena cava（IVC）obstruction caused by hepatic malignant tumor

YANG Qing-hui，ZHANG Wen，YANG Zhi-ping，LUO Jian-jun，LIU Ling-xiao，YANG Min-jie，LIU Qing-xin△
（Department of Interventtonal Radtology，Zhongshan Hospttal，Fudan Untverstty，Shanghat200032，Chtna）

ObjectiveTo investigate the safety and efficacy of implantation of self-expanding metal stent loaded with125Ⅰseeds strands combined with transarterial chemoembolization（TACE）for treatment of patients with malignant inferior vena cava（IVC）obstruction caused by hepatic malignant tumor.MethodsFrom July 2008 to June 2013，the data of 97 patients with malignant IVC obstruction caused by hepatic malignant tumor were retrospectively analyzed.Self-expanding metal stent loaded with125Ⅰseeds strands was implanted in the obstructive segment of IVC and hepatic lesion was treated by TACE in all patients.The relief rate of symptom related to IVC obstruction，stent patency，overall survival and prognostic factors were analyzed.ResultsThe technical success rate of irradiation stent implantation was 100％.The patency rate of IVC stents was 98％.The relief rate of syndrome related to IVC obstruction was 98％.During a range of 2-36 months follow-up，the mean and median survival time were（277.6±251.4）days and（203.0±251.3）days，respectively.During the 2-36 months′follow-up，the patency rate of IVCstents was 98％.ConclusionsImplantation of self-expandingmetal stent loaded with125Ⅰseeds strands combined with TACE was safe feasiable and effective in the treatment of patients with malignant IVC obstruction caused by hepatic malignant tumor.

125Ⅰseed；hepatocellular carcinoma；inferior vena cava（IVC）；brachytherapy；

R 735.7

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.05.008

上海市衛計委2013年度先進適宜技術推廣項目（2013Y060）

△Corresponding author E-mail：liu.qingxin@zs-hospital.sh.cn

2014-02-18；編輯：王蔚）