紫杉醇（PTX）在食管癌同期放化療中的研究進展

鄧家營（綜述） 王春雨 趙快樂△（審校）

（1復旦大學附屬腫瘤醫院放療科 上海 200032；2復旦大學上海醫學院腫瘤學系 上海 200032）

紫杉醇（PTX）在食管癌同期放化療中的研究進展

鄧家營1，2（綜述） 王春雨1，2趙快樂1，2△（審校）

（1復旦大學附屬腫瘤醫院放療科 上海 200032；2復旦大學上海醫學院腫瘤學系 上海 200032）

紫杉醇（paclitaxel，PTX）是食管癌化療中最有活性的藥物之一，因其獨特的作用機制和良好的耐受性，被廣泛與順鉑（cisplatin，DDP）、5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-Fu）等聯合應用。PTX還有一定的放射增敏作用，作為放射增敏劑之一常被用于同期放化療。在臨床上，PTX類藥物有不同的制劑類型和用藥方案，本文就其在食管癌放化療中的研究進展，在不同方案中的作用以及應用中存在的問題作一綜述。

食管腫瘤；同期放化療；紫杉醇（PTX）

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China（21172043）.

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，也是世界范圍內常見的癌癥死亡原因。因其早期癥狀不明顯，30％～40％的食管癌確診時已屬無法手術切除的局部晚期。食管癌單純放療效果不佳，5年生存率約為20％，局部未控和復發可達60％～80％。單純的化療又很少獲得病理完全緩解，且緩解期較短。所以臨床上更多地應用同期放化療來治療局部區域性食管癌非手術的患者。順鉑（cisplatin，DDP）聯合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）是經典化療方案，但是該方案患者耐受性差且療效不理想。探索更加高效、低毒并有放射增敏作用的新化療藥物是進一步提高食管癌同期放化療療效的重要途徑之一。

紫杉醇（paclitaxel，PTX）是一種二萜類生物堿，主要從紅豆杉樹皮中分離提取。作為抗腫瘤藥，PTX具有獨特的作用機制，一方面它可與β-微管蛋白結合并促進其聚合，誘導有絲分裂阻滯于G2/M期，從而使細胞出現分裂性死亡；另一方面，它還可以影響信號通路誘發細胞凋亡。研究發現，PTX可抑制STAT3酪氨酸殘基的磷酸化，從而抑制惡性細胞的增殖；PTX亦可激活核蛋白激酶C-δ（PKC-δ），引發高爾基體-Cdkl的活化，并上調高爾基體相關的DR5，激活Caspase 8和Caspase 3，從而激活高爾基體介導的、線粒體參與的細胞凋亡途徑［1］。

近年來，基礎和臨床研究顯示PTX對食管癌的有效率高，并有一定的放射增敏作用。由此，該藥在食管癌同期放化療上的應用受到研究者和臨床醫生的特別關注。為取得更好的臨床效果，近些年來，研究者開發了PTX類藥物的不同制劑類型，臨床醫師也開展了許多針對該藥的臨床試驗并嘗試了不同的聯合用藥方案。

文獻對PTX在食管癌同期放化療的研究，多集中于對以PTX為基礎的一種方案療效的觀察，而對不同方案的療效和不良反應的比較以及存在的問題，鮮有文獻報道。針對上述問題，本文歸納、整理作一綜述。

紫杉醇（PTX）是治療食管癌的最有效化療藥物之一1994年，Memorial Sloan-Kettering和M.D.Anderson腫瘤中心的聯合研究最早證明了PTX是治療食管癌的最有效單藥之一，腺癌有效率34％，鱗癌有效率28％［2-3］。此后，不同研究機構探索了多個含PTX聯合方案，其中PTX+DDP，PTX+DDP+5-Fu是較常用組合，對晚期食管癌的有效率為38％～56％（表1）。

表1 含PTX的聯合方案治療晚期食管癌的療效Tab 1 Efficacy of PTX-based combined treatment for advanced esophageal carcinoma

PTX不溶于水，其注射劑需加助溶劑，但是助溶劑會引起嚴重的過敏反應，且不良反應隨劑量增加而增大。這些特點限制了PTX的臨床應用。國內外對PTX新劑型的研究已取得一些突破性的成果，其中以脂質體為載體制成的注射用PTX脂質體（paclitaxel liposome，PTX-LP）已在國內上市。脂質體的磷脂雙分子層結構具有較好的兩親性，能夠將難溶性藥物包載其中達到藥物增溶作用，同時避免了助溶劑和大量表面活性劑的應用，有效避免了網狀內皮系統的捕獲，提高了PTX血漿藥物濃度，延長藥物滯留時間，從而提高其抗腫瘤作用。文獻報道［8］PTX-LP的藥代動力學數據優于普通PTX注射液，其分布速度快而消除速度相對較慢，使得機體在較長時間內保持有效血藥濃度。由于制劑中不含有毒溶媒，臨床使用前的預處理方式大為簡化，也無需專門配備帶濾器的輸液設備，因而使用更為方便和安全。

新近上市的PTX白蛋白微球（ABI-007，Abraxane）作為PTX和人血清白蛋白經高壓振動技術制得的納米微粒，其優點是：（1）水溶性好，不需要溶媒介質；（2）抗腫瘤活性增強，毒性降低；（3）最大耐受劑量得到提高。Abraxane和PTX相比，無論單獨用藥還是聯合用藥，其在客觀應答率和用藥安全性方面都具有優勢［9］。

PTX同期放療治療食管癌的臨床Ⅱ期研究PTX具有放射增敏作用，是其應用于同期放化療的基礎。PTX的增敏機制包括：（1）阻斷癌細胞于對放射敏感的G2/M期，增強射線的殺滅效應；（2）可誘導敏感的細胞凋亡，減少實體腫瘤對氧的消耗，縮短乏氧細胞與供養血管之間的距離，增加局部供氧量，提高腫瘤細胞的放射敏感性［10］。

同期放化療后再手術是可切除食管癌患者的首選方案之一，在歐美國家尤為常用。PF方案（PTX+5-Fu）是該方法的標準化療方案。以往報道的隨機分組研究中，PF同期放療40Gy左右治療食管癌，病理完全緩解率（pathological complete response，p CR）為15％～40％，3年生存率為26％～32％［11］。由于PTX在前期研究中顯示的良好有效率和放射增敏作用，研究者投入了極高的熱情進行了大量含PTX同期放療方案的Ⅱ期臨床研究，希望能找到一個方案可以替代已經沿用多年的PF方案。1997年，麻省總醫院和Fox Chase腫瘤中心分別報道了含PTX方案的食管癌術前同期放化療Ⅰ期臨床試驗［12-13］。證明了PTX聯合DDP、5-Fu同期放療治療食管癌，患者可以耐受，療效也很好：能手術的食管癌其p CR高達39％，如果能完成預期所有化療療程，p CR將更高（50％）。此后的十余年來，不同的國家和機構進行了大量的Ⅱ期臨床研究，盡管這些研究中PTX劑量略有不同、聯合方案稍有差異，但pCR均達到30％～50％，普遍高于傳統PF方案的有效率（表2）。

表2 含PTX的術前同期放化療治療食管癌的Ⅱ期臨床研究Tab 2 Phase II trial of paclitaxel-based preoperation concurrent chemoradiotherapy for esophageal cancer

在術前同期放化療中，含PTX方案同PF方案的比較研究由于Ⅱ期臨床研究的良好療效，PTX在臨床上已經得到普遍使用。PTX同期放療治療食管癌是否優于PF方案？2000年，美國Cleveland Clinic Foundatio［17］進行了一個含PTX方案的術前同期放化療的臨床Ⅱ期研究，他們把這個研究同其在此前進行的PF同期放療再手術的Ⅱ期研究結果進行了比較。結果發現，PTX組的p CR和3年生存率都與PF組相似，PTX并沒有體現出優勢，但不良反應增加。雖然這是一個歷史對照研究，但由于這兩個研究是同一單位先后進行的前瞻性研究，入組條件相似，放療方法相同，只是把PF方案中的5-Fu替換成PTX，而且兩組病例的分期和病理類型等臨床特征有很好的可比性，所以此結果仍然有較好的可信度。此后多個回顧性研究也得同樣的結論（表3）。只是臺灣大學醫學中心的研究中的含TPX方案比PF方案有更高的p CR率和PFS。但這些研究都存在不是隨機對照研究、病例數少、放療和化療方案不統一、病理包括腺癌和鱗癌等問題。

表3 含PTX方案術前同期放療同DDP+5FU的對照研究Tab 3 Comparison of preoperation concurrent chemoradiotherapy with paclitaxel-based treatment vs.cisplatin+5-fluorouracil

結論與疑問從近20年的臨床和基礎研究來看，PTX治療食管癌的有效率高，同期放療的療效令人鼓舞，但在同期放化療時，含PTX方案是否優于PF方案還不清楚，需要解決的問題仍然很多。

PTX哪種方案最優 PTX的常用聯合方案包括PTX+DDP（或卡鉑）、PTX+5-Fu、PTX+DDP+5-Fu等不同組合：RTOG 0113將72例食管癌隨機分為兩組，一組采用TF周方案（5-Fu 300mg/m2，PTX 50mg/m2）；另一組采用TP周方案（DDP 30mg/m2，PTX 60mg/m2）。兩組均同期放療50.4Gy/28Fx。TF組的1年和2年生存率為75％和56％，TP組為69％和37％，兩組差異無統計學意義；這兩組同RTOG9405的PF方案相比，療效也相似［21］。來自歐洲術前放化療的前瞻性研究中采用了TC周方案（PTX 50mg/m2，CBP AUC=2；同期放療41.4 Gy/23Fx），取得了較好療效：鱗癌和腺癌的p CR率分別為49％和23％，同單純手術相比，兩者的生存率都明顯提高［22］。

在聯合方案中，有些用每3～4周方案，有些用每周方案。理論上講，PTX放射增敏濃度約為10～100nmoL/L，PTX與腫瘤細胞作用12～24h后，延遲放射治療的增敏比加大，因此，延長低濃度PTX的持續作用時間，能達到治療目的且減少治療相關的不良反應，所以周方案既能實現放療增敏作用又能減少不良反應，有較好的應用前景。該理論已經得到相關文獻［23］的支持，該研究發現：周方案組和3周方案組病情緩解率分別為89.3％和96％，差異無統計學意義（P＞0.05），而3周方案組不良反應包括消化道反應、白細胞減少、神經毒性均高于周方案組，差異有統計學意義（P＜0.01或P＜0.05）。

食管癌中對PTX敏感的分子標記物 對于應用PTX為基礎的同步放化療，在PTX用量、給藥方式、照射劑量、分割方式和總療程都一致的情況下，不同個體的治療效果仍存有較大差異。哪些患者對應用PTX為基礎的同步放化療敏感呢？Bauer等［24］用基因分析和免疫組化技術從蛋白和基因兩個方面，探究了對應用PTX同步放化療敏感乳腺癌患者的分子標志物，結果顯示獲得病理完全緩解的患者組織內α-防御素（alpha-defensins DEFA）和一種微管相關蛋白質-MAP2（microtubule-associated protein）的表達量明顯提高。

應用含PTX的同步放化療治療食管癌時其敏感的分子標志物 乳腺和卵巢癌易感基因1（breast and ovarian vancer susceptibility genes 1，BRCA1）在乳腺癌中已經被證實影響以DDP或者多烯紫杉醇（docetaxel，DTX）為基礎的化療效果，其在食管癌放化療中是否仍有預測意義呢？Gao等［25］研究了144例接受以DDP或者DTX為基礎放化療治療的食管鱗癌患者，用實時熒光定量PCR檢測了的石蠟包埋腫瘤組織中m RNA的表達水平，并分析其與臨床效果的關系，結果顯示BRCA1 mRNA的低表達與DDP為基礎的放化療反應率和中位生存期呈正相關，而與DTX為基礎放化療的反應率和中位生存期呈負相關，兩者差異均有統計學意義（P＜0.05），提示BRCA1可作為預測DDP或DTX為基礎的放化療治療食管癌療效的預后因子，以DTX為基礎的放化療更適合BRCA1高表達的患者。

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Research progress of paclitaxel（PTX）in concurrent chemoradiotherapy of esophageal carcinoma

DENG Jia-ying1，2，WANG Chun-yu1，2，ZHAO Kuai-le1，2△
（1Department of Radtatton Oncology，Shanghat Cancer Center，Fudan Untverstty，Shanghat200032，Chtna；2Department of Oncology，Shanghat Medtcal College，Fudan Untverstty，Shanghat200032，Chtna）

Paclitaxle（PTX）is one of the most active antitumor drugs in esophageal cancer chemotherapy.PTX is also an excellent choice for combination with other active drugs such as cisplatin（DDP）and 5-fluorouracil（5-Fu）by its unique mechanism of action and favorable toxicity tolerance.Also it acts as a radio-sensitizer to be used in concurrent chemoradiotherapy.In clinical，there are various types of PTX drugs and therapeutic regimens.In this review，we report the progress，effect of PTX in different treatment regimens and existing problems in application.

esophageal carcinoma；concurrent chemoradiotherapy；paclitaxel（PTX）

R 735.1

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.05.023

（21172043）

△Corresponding author E-mail：kuaile-z@sina.com

2014-01-22；編輯：張秀峰）