2-甲酰苯胺-3-甲基苯并吡喃酮化合物的合成研究*

茹婷婷，丁曉巖

(吉林建筑大學(xué) 基礎(chǔ)科學(xué)部，吉林 長春 130118)

苯并吡喃酮衍生物具有比較廣泛的應(yīng)用價值，根據(jù)不同的分子結(jié)構(gòu)該類化合物可分為:苯并-a-吡喃酮和苯并-r-吡喃酮兩大類．苯并-a-吡喃酮類化合物具有顯著的生物活性和藥理作用，其在抗血凝結(jié)、抗癌和抗病毒等方面有明顯的作用．此外，苯并吡喃酮類化合物在可見光區(qū)范圍內(nèi)有很強的熒光性，可以利用這種特殊性質(zhì)作為非線性光學(xué)生色團(tuán)和激光染料、熒光探針、熒光增白劑等等．有文獻(xiàn)報道可以使鏈狀的α-羰基二硫縮烯酮類化合物發(fā)生Vilsmeier-Haack反應(yīng)，一步就可以高效的制備吡啶類化合物．還有文獻(xiàn)報道肉桂酰基二硫縮烯酮類化合物與二胺類化合物發(fā)生多米諾反應(yīng)后，可以高產(chǎn)率地制備噻吩并噻喃酮類化合物．因此，本文介紹了一種以α-乙酰基二硫縮烯酮為反應(yīng)原料，使其與芳香類化合物發(fā)生付-克烷基化反應(yīng)，高產(chǎn)率地制備2-甲酰苯胺-3-甲基苯并吡喃酮的合成方法．

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

VARIAN UNITY-500 MHz核磁共振儀(內(nèi)標(biāo)TMS，溶劑CDCl3)；MAGNA-IR 560型紅外光譜儀(KBr壓片法)；Agilient 1100 LCMsD型質(zhì)譜儀；GSA- 0.25 型 250毫升高壓反應(yīng)釜；PE-2400自動元素分析儀；電天平；旋片式真空泵；三用紫外線分析儀；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；79-l型磁力加熱攪拌器；高效薄層板；柱層析分離柱．

1.2 α-乙酰基二硫縮烯酮的合成

圖1 α-乙酰基二硫縮烯酮的合成

取一只200mL的三頸瓶，向其中放入反應(yīng)原料無水碳酸鉀(10.0mmol,1.5g)和乙酰乙酰苯胺(5.0mmol,0.9g)，加入DMF(10mL)作為反應(yīng)溶劑常溫反應(yīng)20min．然后將反應(yīng)體系溫度控制在0～5℃之間，向體系中慢慢滴加二硫化碳(5.5 mmol,0.4mL)，觀察到反應(yīng)體系變紅．用玻璃棒攪拌0.5h后，向反應(yīng)液中慢慢滴加反應(yīng)物溴乙烷(11.0mmol,0.9mL)，控制在30min內(nèi)滴完．常溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)液8～10h．用TLC監(jiān)測反應(yīng)直到底物完全消失，把反應(yīng)體系倒入冰水里，析出黃色沉淀，真空泵抽濾，用水洗滌黃色固體產(chǎn)物1(圖1)，得到產(chǎn)物約1.52g ，計算反應(yīng)產(chǎn)率約96 %．

1.3 α-羥基二硫縮烯酮的合成

圖2 α-羥基二硫縮烯酮的合成

取一只25mL圓底燒瓶，向其中加入化合物11mmol(0.182g)和無水乙醇(8mL)，不斷攪拌下慢慢加入NaBH41.3mmol(0.048g)，常溫下反應(yīng)15 min．采用TLC監(jiān)測直到反應(yīng)物完全消失，加入10mL水，用CH2Cl2萃取反應(yīng)體系后，蒸干溶劑得到產(chǎn)物2(圖2)約0.165g，計算產(chǎn)率約為88%．

1.4 2-甲酰苯胺-3-甲基苯并吡喃酮的制備

圖3 2-甲酰苯胺-3-甲基苯并吡喃酮的制備

取一只25mL圓底燒瓶，向其中加入化合物2(1mmol，0.213g)、5mLCH2Cl2和對甲苯酚(2mmol，0.216g)．慢慢加入AlCl3(1mmol，0.142g)，常溫下反應(yīng)1h，用TLC監(jiān)測反應(yīng)直到反應(yīng)物2完全消失，加入10mL水，用HCl調(diào)節(jié)體系pH值為酸性，用CH2Cl2萃取反應(yīng)體系后，采用柱層析提純得到產(chǎn)物(圖3)30.187g，計算產(chǎn)率約為78%．

2 結(jié)果與討論

2.1 取代基對化合物3合成的影響

在合成2-甲酰苯胺-3-甲基苯并吡喃酮的過程中，通過實驗發(fā)現(xiàn)不同取代基R對反應(yīng)有不同的影響，且得到不同結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物．當(dāng)取代基R為酯基(-COOMe,-COOEt)時，得到的產(chǎn)物是兩個烷硫基均被取代的苯并吡喃酮類化合物．當(dāng)取代基R為腈基(-CN)時，得到的產(chǎn)物是一個烷硫基與酚羥基發(fā)生分子內(nèi)取代，一個烷硫基不發(fā)生反應(yīng)而被保留下來．當(dāng)R為酰胺基(-CONHPh)時侯，發(fā)生付-克烷基化反應(yīng)，兩個烷硫基均不發(fā)生反應(yīng)而全被保留下來．出現(xiàn)這種情況的是因為取代基吸電子能力不同，其大小順序為：酯基>腈基>酰胺基,所以導(dǎo)致β位的烷硫基親電能力逐漸減弱．

2.2 反應(yīng)機理的研究

綜合反應(yīng)現(xiàn)象和實驗結(jié)果，提出了下面可能的反應(yīng)機理:化合物2 在酸的作用下得到碳正離子A，中間體A不穩(wěn)定比較容易與芳烴發(fā)生付-克烷基化反應(yīng)，被引進(jìn)到芳環(huán)上的固定位置，當(dāng)鏈型硫代縮烯酮結(jié)構(gòu)被引入到羥基鄰位的時候，羥基進(jìn)一步和硫代縮烯酮結(jié)構(gòu)部分發(fā)生反應(yīng)．當(dāng)取代基R為酯基時，烷硫基被羥基取代后會發(fā)生水解反應(yīng)生成香豆素類化合物；當(dāng)取代基R為腈基時，烷硫基被羥基取代之后不會發(fā)生水解反應(yīng)，最終得到產(chǎn)物苯并吡喃類化合物；當(dāng)取代基R為酰胺基時，烷硫基不被羥基取代，在強酸性條件下，苯胺基被羥基取代而得到化合物7(如圖4)．

圖4 硫代縮烯酮上不同取代基對產(chǎn)物的影響

2.3 所合成化合物的結(jié)構(gòu)表征

化合物1：黃色固體;熔點74～76oC;1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:3.38～3.39(m,2H),3.43～3.44(m,2H),3.88(s,3H),10.01(s,1H);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:36.6,38.0,51.8,115.6,165.9,184.1,185.8;IR(KBr,cm-1):2949,1692,1635,1251;MS(ESI)m/z205[(M+1)]+;Anal.Calcd(found)for:C7H8O3S2:C,41.16(41.28);H,3.95(3.88).

化合物2：無色液體;1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:2.13(s,1H),3.37～3.45(m,4H),3.78(s,3H),4.50(s,2H);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:36.6,39.0,51.7,62.6,115.4,165.7,166.2;IR(KBr,cm-1):3446,2946,1655,1278;(ESI)m/z207[(M+1)]+;Anal.Calcd(found)for:C7H10O3S2:C,40.76(40.89);H,4.89(4.96).

化合物3：白色固體;1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.35(d,J=7.0Hz,3H),2.33(s,3H),3.52(dd,J=6.5,7.0Hz,1H),3.56(d,J=6.0Hz,H),3.71(s,3H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),7.03(s,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ:19.3,20.8,33.3,52.9,53.5,116.7,125.1,127.4,129.2,134.7,148.3,164.7,167.8;IR(KBr,cm-1):2970,1762,1733,1536,1465,1266;MS(ESI)m/z235[(M+1)]+.

3 結(jié)論

本實驗方法的優(yōu)點是選擇廉價易得的化學(xué)藥品為反應(yīng)原料，所用試劑和催化劑也比較常見，反應(yīng)發(fā)生的條件較為簡單，所制備的產(chǎn)物在抗癌、抗病毒等方面有顯著的作用．