精神分裂癥的遺傳學復雜性

蔡立英/編譯

利用基因組測序儀使研究人員能夠識別可能的精神分裂癥藥物的許多靶點

●一個大規模的合作研究正揭示出潛藏在精神分裂癥風險背后的數百個基因，可能指明靶向治療的途徑。

基因與一種精神疾病有關的情節，不是你通常在T恤上會發現的畫像。但是9月份在馬薩諸塞州劍橋布羅德研究所舉行的“嚴重精神疾病的新興遺傳學和神經生物學2013年研討會”上，250多位參會者穿上了寫著“精神分裂癥遺傳學——最終成為現實！”口號的服裝。這是一個清晰的信號，顯示了精神分裂癥研究者對于近來在這種疾病的遺傳原因方面的研究進展感到興奮。

七年前，他們唯獨放棄了這種類型的基因分析，就是將基因中單核苷酸的變化與發生精神障礙的可能性聯系在一起。全基因組關聯研究（GWAS）未能具有統計確定性地識別精神分裂癥的基因。但在過去的兩年中，研究者已經識別出100多個具有全基因組顯著性的靶點，牽涉到將近700個基因。可能很快就會增長到成千上萬個。這個顯著的進步重新點燃了研究者運用遺傳學來確定精神分裂癥藥物靶點的希望。

雙生子研究表明，高達80%的罹患精神分裂癥的風險來自基因。但是為藥物研發者確定靶點則證明是一個無從捉摸的目標。結果，大多數精神分裂癥藥物只治療那些明顯的癥狀——幻聽以及其他精神病的元素——而對于解決精神分裂癥對大腦造成的廣泛影響則無能為力。這些藥物還有嚴重的副作用。“制藥公司幾乎已經放棄了整個中樞神經系統。”布羅德研究所斯坦利精神病學研究中心的主任史蒂芬·海曼（Steven Hyman）說。但是現在，他說，這種情況可能將會改變。

很多進步來自于那些允許研究者掃描大片基因組從而揭示意想不到的遺傳關聯的技術，而不是只查看單個的基因。而且，精神分裂癥研究者已經求助于“大科學”方法，聯合起來以產生統計力量。

這個努力的推動者是精神病基因組學聯盟(PGC)，匯集了來自19個國家60個機構的研究者的基因數據。PGC正在專注于收集5種精神障礙的基因組，包括自閉癥和注意缺陷/多動障礙(ADHD)。但是收集到的精神分裂癥基因組的數目超過了其他幾種精神障礙：最近的統計是將近4萬個。

在精神分裂癥研究方面的高水平合作反映了這樣一個事實，即大多數參與者都知道獨自解開這種復雜性有多難，北卡羅來納大學教堂山分校的遺傳學家、PGC首席研究員帕特里克·沙利文（Patrick Sullivan）說，“我們必須作為一個領域走到一起。”

早期的研究結果顯示，精神分裂癥源于以不同組合協同工作的多基因突變。隨著研究者發掘出更多的候選基因，他們正發現可作為藥物療法切入點的生物學通路。“多基因的規模是令人驚訝的，”馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的遺傳學家史蒂芬·麥卡洛（Steven McCarroll）說，“但令人興奮的是，這些基因靶點并不是隨機命中基因組標靶，而是以特定的分子復合物和通路聚集。”

普通變異和罕見變異

在精神分裂癥中辨明的第一批靶點是所謂的罕見變異——對相應的蛋白質有強烈影響的基因突變。這些突變，幾乎總是會導致精神分裂癥而且很容易查明，通常會在受精神分裂癥影響的個體身上找到，但是在他們不受精神分裂癥影響的父母或兄弟姐妹身上卻找不到。研究表明，罕見變異導致了多達20%的精神分裂癥病例。剩下的遺傳學靶點可能是普通變異，在人口中都能發現，并且影響力相對較弱，但是這些普通變異聯合起來可能足以達到引發精神分裂癥的程度。個體也可能具有兩種變異的組合。

有意義的是影響較弱的變異也可能是重要的，就像基因中的許多變異會影響關鍵通路，比如神經元之間的信號連接點。但是精神分裂癥不是以嚴重的智力障礙和癲癇為特征的，那是大腦通路擾亂的一個標志。事實上，精神分裂癥患者往往直到青春期才出現問題。“突觸是超級復雜的機器——人們正常發育了幾十年，我們用怎樣的方式才能擾亂它得到精神障礙呢？”沙利文問。

直到最近，研究者還沒有測試普通變異對精神分裂癥的影響所需的統計學能力。但是通過PGC收集到的參與者的絕對數目，允許研究者查明造成精神分裂癥風險的個體變異。

在2013年發表在《自然·遺傳學》的一項研究中，布羅德研究所的遺傳學家史蒂芬·里普克（Stephan Ripke）及其同事分析了21 000多位精神分裂癥患者的基因組。他們辨明了具有全基因組顯著性的與精神分裂癥有關的22個變異。在布羅德研究所會議上，里普克呈現了來自這個項目的最新數據：對于35 000位精神分裂癥患者和47 000位正常人的分析，產生了100多個具有統計顯著性的靶點，牽涉到672個基因。下一年，聯盟的目標是分析10萬個基因組。

其中一個新靶點是基因DRD2，是形成多巴胺受體的基因，多巴胺是一種幫助傳達獎勵的化學信使。這一發現并不令人驚訝，因為現有的所有精神分裂癥的藥物療法的靶點都是多巴胺通路。但是這證明了一個原則，那就是PGC能找到有用的藥物靶點。DRD2是一個“家族遺傳”例子，里普克說，“假設其他的靶點中還有其他的藥物靶點，這是非常有效的。”

普通變異在人口中都存在，所以研究者懷疑它們與環境因素聯合發揮作用。“可能是在大多數環境下，神經元的功能很完好，但如果一群神經元在某種方式下受到壓力，則可以使一個人精神失常。”沙利文說。

為了分辨環境對精神分裂癥的遺傳學風險的影響，PGC正與流行病學家——丹麥奧胡斯大學的普拉本·博·莫滕森（Preben Bo Mortensen）和澳大利亞昆士蘭大學的約翰·麥格拉思 （John McGrath）合作。莫滕森得到了從1981年以來出生在丹麥的220萬人的遺傳學信息，這些人在出生時采集了血樣。他的研究組致力于為其中85 000人開發一種多基因遺傳風險評分，從他們的普通變異結構中預測每個人罹患精神分裂癥的可能性。研究者還將調查其他與精神分裂癥風險有關的因素，比如低出生體重或低維生素D水平，使他們能分清楚遺傳和環境對精神分裂癥的貢獻。

打開外顯子

盡管關于普通變異的知識暴增，一些研究者繼續認為罕見突變是最有希望的。這些突變能揭示那些不可否認地牽涉到精神障礙的通路，位于北卡羅來納州達勒姆的杜克大學的遺傳學家大衛·戈爾茨坦（David Goldstein）說。“我對遺傳學大廈感興趣的部分是，更小的一組影響力更高的突變隱含精神分裂癥風險，我能通過生物學的方法對其進行研究，能用來指導藥物研發。”他說。

為了搜尋那些移動、植入或者改變單個DNA核苷酸的罕見變異，研究者正在對基因組的蛋白質編碼區——外顯子進行測序。現在的外顯子研究仍然只有太少的測序能揭示出某個特定基因具有統計顯著性的作用。但是它們確實牽涉到某些通路，比如新神經元的生成和遷移，以及通過NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體的信號。研究還表明蛋白質在突觸的接收端的一個重要作用。

這兩項最大的精神分裂癥的外顯子測序研究目前發表在2014年一月份的《自然》上。在其中一項研究中，研究者測序了623位精神分裂癥患者以及他們沒有得精神分裂癥的父母的外顯子。另一項研究則研究了存在于5 000多人中的2 546個與精神分裂癥或其他精神病有關的基因的外顯子，這5 000多人分為精神分裂癥患者組和控制組。兩項研究都在被脆性X智力遲鈍蛋白調節的基因中發現若干個靶點，脆性X染色體綜合征患者缺失脆性X智力遲鈍蛋白，這種疾病可導致智力障礙和自閉癥。

罕見的自發突變可能以拷貝數變異 （CNVs）的形式出現，一條染色體的片段出現重復或缺失。大約每20個精神分裂癥患者中有一人有超過10萬堿基對的CNVs。每個CNV橫跨許多基因，一個或多個基因可能與這種精神障礙有關。那些牽涉到精神分裂癥的CNV包含的基因往往也在突觸后密度和NMDA受體信號中發揮作用。

這些CNVs中最知名的是在22q11.2染色體區域的3-巨堿基缺失，大約有25%的概率會導致精神分裂癥或精神病。一項最近的研究表明這個區域的拷貝可以防止精神分裂癥，同時也會增加自閉癥的風險，這顯示出精神病遺傳學中復雜而重疊的關系。

確實，不同的遺傳學分析都強調了一些相同的基因和通路。例如，PGC的全基因組關聯研究（GWAS）和近來的外顯子研究都確定了涉及L-型鈣通道的基因的多個靶點，L-型鈣通道控制了肌肉和心臟活動。這些鈣通道子單元中的多個靶點使用了不同的遺傳學分析，表明了這些可能是目前發現的最有前途的潛在的治療靶點。

研究者希望，隨著他們進一步確定候選基因，能找到更多的靶點。為了進一步推進他們的統計能力，PGC的一個研究組設計了心理芯片——一種能更便宜地篩選一大群人的基因組的裝置（大約是每人50美元）。這種芯片覆蓋了60 000個在以前的研究中已發現但是缺乏統計顯著性的牽涉到精神分裂癥的普通和罕見變異，還覆蓋了CNVs中的基因。研究者的目標是在下一年測試10萬個精神病患者。根據已有的結果，這個分析應該至少能在每1 000名患者中再產生4個具有統計顯著性的靶點，里普克說。

今后兩年，研究者將需要一個更大的T恤來夸耀他們的發現。“越來越清楚的一點是我們離發現的階梯的終點還很遠，”里普克說，“一百個靶點將不是答案。即使沒有幾千個，也將會有幾百個，這將嚇壞許多人。但是我們肯定不會放慢發現的腳步。”