揭示分子秘密

邢鴻飛/編譯

本文作者：史蒂芬·希曼（Steven E.Hyman），美國哈佛-麻省理工博德研究所斯坦利精神病研究中心主任，美國國家精神衛生研究所前任所長。

“對精神分裂癥的遺傳學研究越深入，我們面臨的挑戰就越讓人望而卻步，卻激動人心。”

——史蒂芬·希曼

精神分裂癥和其他精神失常 （例如躁郁癥和自閉癥）的基因分析已經在分子層面開始產生可復制且詳實的結果。這些成功具有劃時代的意義，讓人們理解疾病原理，并展望在未來能夠有效地從病原過程展開治療，這將突破目前現有的僅僅使用能夠控制病征的抗精神病藥物和抗抑郁藥物。

但最新的進展顯示，轉化神經生物學面臨著巨大挑戰。精神分裂癥遺傳性強，但與由某種單一的、高度滲透變異（引起高概率表型）引起的疾病不同，精神分裂癥中基因造成的綜合風險被認為有著多基因的基礎。發病的可能性被映射到數百，或許最終超過一千個基因位點，每一個基因位點都會增加患病的風險。再者，精神分裂癥的很多風險相關的基因變異（風險等位基因）也會導致躁郁癥、自閉癥、抑郁癥以及其他精神疾病的風險產生。

精神分裂癥患者 （但只有健康受試者的0.9%）有2.5%的基因組中發現了拷貝數變異 （CNVs）、復制或者影響高達40個基因的DNA片段缺失。一些拷貝數變異對精神分裂癥造成極大的威脅（風險增加10-25倍），但即使是風險最高的拷貝數變異也讓人弄不明白，因為它們與智力障礙和自閉癥譜系障礙息息相關。因此，精神分裂癥的風險是多基因的，個體之間多相變異，而且與其他疾病的風險重疊；其他的疾病取決于基因背景和暴露在環境風險因素中的程度。

“隨著遺傳分析的進展，與精神分裂癥相關的基因列表也會進一步增加。”對精神分裂癥的遺傳分析的進展，與分裂癥相關的基因列表盡管已經很大，但還會進一步增加，其結果會最終獲得確定。盡管如此，如果所產生的基因列表沒有生物學層面的見解，則無法獲得有效的治療，那么這一結果將只是皮洛士式的勝利，得不償失。

目前尚不清楚如何獲得理想的結果。現有的研究基因功能的工具已經進行了優化，能夠研究高滲透突變，以及對表型產生的顯著影響。研究人員對表型的影響進行研究，要么是完全剔除基因，或者在動物模型中插入一個高滲透的等位基因。但考慮到精神分裂癥相關的等位基因滲透性低，而且它們對不同疾病的影響力取決于有機體的基因背景，在動物模型中插入一個或多個等位基因會產生相對于人類疾病來說模糊的表型，或者根本就沒有表型。

大量與精神分裂癥有關的基因，以及它們的組合相互作用，所需模型要能有效測試多個不同的假設。此外，很多導致包括精神分裂癥在內的多基因疾病的基因座，出現在基因組的非編碼部分，與編碼蛋白質的DNA片段相比，它們在進化過程中并沒有那么保守。鑒于此，且由于精神分裂癥的發病機理特征出現在最近演化的神經細胞類型和線路上，在匹配模型來解決問題中要考慮演化的因素，這一點非常關鍵。有了這樣的約束，在對由于單個的、高滲透突變引起的疾病進行的研究中，用了幾十年的各種類型的基因小鼠模型，有可能在精神分裂癥的研究中產生嚴重的局限性。

根據研究多基因風險因素的機理得出的模型，等位基因變體的結果出現在關鍵的蛋白質網絡和細胞的生化途徑中，干擾它們的活動，從而引發疾病。每一個個體都有可能產生不同類型的變體組合，在這些網絡中出現病理微調。研究這些網絡的能力，比研究單個基因來了解精神分裂癥的機制，并剔除藥物靶向的可能性更大。例如，精神分裂癥基因數據中獲取的蛋白質網絡，涉及到興奮性神經元的突觸后特化作用。

盡管已有豐富的基因研究結果，仍然有必要進一步投資進行基因發現。每一個發現的風險等位基因，以其在發病機理中的作用來確定基因，并且在出現重要網絡和路徑的基因拼圖上加上新的一塊。

一個更棘手的問題有關于如何選擇生命系統、細胞或動物模型，用于等位基因和途徑的功能分析研究。好在基因組工程的進展，有可能將DNA序列插入很多模型中，并使研究人員可以立即對很多突變進行處理。模型可能包括誘導多能干細胞系和人類胚胎肝細胞系，后者被重新編入神經細胞用于研究分子和細胞機理，模型還可以作為化學屏幕的平臺。目前，在重新編程細胞進入相關神經元和神經膠質細胞類型方面已經取得進展，盡管與各種精神疾病相關的細胞類型的問題依然存在。

無脊椎動物、斑馬魚、老鼠以及非人靈長類動物都可能被證明是有用的基因模型。結合什么樣的方法能夠起到作用，還言之過早。我們所了解的是，新興的基因發現將呼喚創新，以及各類基金會、政府資助機構和科學家們心甘情愿對新鮮事物的嘗試。