中下段食管癌三維適形放療并發放射性肺損傷的相關因素分析

高彩霞 喬田奎 張彬 雷林杰

(復旦大學附屬金山醫院腫瘤科，上海 201508)

近年來，三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)已廣泛應用于食管癌的治療。3DCRT能使腫瘤靶區和腫瘤周圍正常組織的照射劑量更為精確，且可以在正常組織耐受的前提下通過增加射野來改善腫瘤靶區的照射。對于局部晚期食管癌患者的放療，一方面，為了提高放療局控率，需提高放療劑量；另一方面，放療的同時應注意保護肺組織，減少放射性肺損傷。本研究旨在探討中下段食管癌患者行3DCRT的臨床物理參數及患者的免疫學指標與發生放射性肺損傷的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年3月—2011年12月在我院行3DCRT的46例中下段食管癌患者，均為初治食管癌患者，均經胃鏡病理確診為鱗癌；其中男性36例，女性10例；年齡55～90歲，平均(69±6.8)歲；均無器質性心肺疾病史，均為首程放療，放療前均簽署知情同意書；食管癌分期Ⅰ、Ⅱ期患者15例，Ⅲ、Ⅳ期患者31例；KPS評分均在70分以上；腫瘤起始部位距門齒23～27 cm；鋇劑X線透視下食管病變長度為4～8 cm，平均6.4 cm。46例患者中，16例患者完成了2個周期的同步化療，分別在放療前1周和放療第4周進行，化療當天暫停放療；化療方案為紫杉醇(135～175 mg/m2,d1)+順鉑(20 mg/d,d1～5)或5-Fu(500 mg/d，d1～5)+順鉑(20 mg,d1～5)；同步化療過程中，及時給予對癥處理；16例患者中，6例放療期間因白細胞降低暫停放療，經治療使白細胞上升后繼續放療，其余10例患者按原放療計劃順利完成治療。

1.2 放射治療

1.2.1 體膜制作和定位 患者裸露胸部，去枕平臥于體架上，雙手交叉上舉置于頭頂，將熱塑模固定于患者頸胸部并使其緊貼頸胸部皮膚，之后使膜自然冷卻，囑患者在整個過程中平靜呼吸；在激光線下選擇胸部的適當位置放置金屬標記并固定，準備CT定位。46例患者均進行CT增強掃描，范圍從胸廓入口到L2椎體水平，層厚為4 mm，掃描過程中患者保持平靜呼吸。將掃描圖像經網絡傳送至3DCRT計劃系統，采用拓能計劃系統完成計劃設計和優化。

1.2.2 靶區的定義和勾畫 根據ICRU50號報告指導原則進行靶區勾畫。CT影像顯示食管腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)，GTV1為明確診斷的縱膈內(3、4、5、7、8、10區)轉移的腫大淋巴結(直徑≥10 mm)；GTV左右、前后各外放5 mm作為臨床靶區(clinical target volume，CTV)，在GTV的上下界各外擴2～2.5 cm作為CTV的上下界，同時確認靶區GTV1完全被CTV所包繞；未發生縱膈淋巴結轉移者，則將上述淋巴結區作為亞臨床淋巴引流區并被CTV覆蓋，CTV外放5 mm作為計劃靶區(planning target volume，PTV)。系統自動勾畫危及器官，包括脊髓、雙肺、心臟。靶區勾畫及確認至少由2名放療醫師完成。

1.2.3 放療方法 46例患者均行6MV的3DCRT。其中21例患者為全程等中心三野適形放療(一前野+兩后斜野)，以95%劑量線包繞PTV，單次劑量200 cGy/次，處方劑量56～66 Gy/28～33次，中位治療劑量60.4 Gy。其余25例患者前半程為四野等中心適形放療(前后野+水平對穿野)，前后野與水平設野的劑量權重比為3∶2，設野微調最終以95%劑量線包繞PTV，常規分割，前半程處方劑量40 Gy/20次；后半程為三野等中心適形放療，總處方劑量54～64 Gy /27～32次，中位劑量60 Gy。肺臟限制劑量為20 Gy，脊髓限制劑量為45 Gy，心臟限制劑量為45 Gy。外置光柵完成適形擋鉛。

1.2.4 物理參數 采用橫切面等劑量分布圖、劑量體積直方圖(DVH)評價治療計劃，觀察并記錄95%劑量覆蓋相應靶體積(PTVV95)、95%PTV所接受照射的劑量參數(PTVD95)，記錄兩側肺接受5、20、25、30 Gy照射時的肺體積占全肺總體積的百分比(V5、V20、V25、V30)及雙肺受照平均劑量(MLD)。

1.2.5 放射性肺損傷的評價標準 患者放療結束后1、3、6個月時分別進行胸部X線片或胸部CT檢查，作為評價放射性肺損傷的依據。肺損傷評價按NCI CTC 3.0急性放射性肺炎標準評價：0級，癥狀體征同放療前，無明顯變化；1級，無明顯的呼吸道癥狀，僅X線片顯示有炎性反應表現；2級，持續咳嗽，需用麻醉性鎮咳藥，未影響日常生活；3級，嚴重咳嗽，麻醉性鎮咳藥無效，嚴重影響正常生活，或需要間斷吸氧或應用糖皮質激素；4級，嚴重呼吸功能不全，需持續吸氧或輔助通氣，危及生命；5級，嚴重的放射性肺炎致死。診斷放射性肺炎時必須排除肺內感染及肺內病變進展。觀察終點：≥2級放射性肺炎。

1.3 免疫學指標檢測 于放療前、放療結束時(放療后)、放療后1個月分別進行靜脈血淋巴細胞(LC)、C反應蛋白(CRP)、T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)及CD4+/CD8+測定。用流式細胞儀(FCM)測定T淋巴細胞亞群，采用化學發光法檢測CRP(蛋白分析儀Array 360，美國貝克曼公司)。

2 結 果

2.1 中下段食管癌患者行3DCRT后發生放射性肺損傷的情況及其與各項指標的相關性分析 46例患者中發生2級以上放射性肺損傷者9例(20%)，其中2級7例，3級2例；最早出現放射性肺損傷的時間在放療結束后1周，最晚出現時間為放療后2個月。將患者按年齡、性別、食管病變長度、TNM分期、雙肺體積、是否行同步化療、放療總量和布野方式分組并進行分析，結果顯示，腫瘤病變長度、是否同步化療以及放療總量與中下段食管癌患者行3DCRT后放射性肺損傷的發生相關，P值分別為0.002、0.004、0.031。 見表1。

表1 中下段食管癌患者三維適形放療后放射性肺損傷的發生與各項指標的相關性分析

2.2 未發生放射性肺損傷患者(非RP組)與放射性肺損傷患者(RP組)的物理參數比較 比較兩組患者3DCRT的各項物理參數(PTVV95、PTVD95、肺MLD以及肺V30、V25、V20、V5)、腫瘤病變長度及靶區處方劑量，結果顯示，兩組的腫瘤病變長度、靶區處方劑量、PTVV95、PTVD95、肺MLD以及V25、V20、V5的差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 非RP組與RP組的各項物理參數比較

2.3 非RP組和RP組的免疫指標比較 RP組放療后LC低于非RP組(P<0.05)，RP組CRP高于非RP組(P<0.05)；兩組放療后 CD3+、CD4+T細胞亞群比例的組間差異有統計學意義(P<0.05)，而CD8+T細胞亞群比例在兩組的差異無統計學意義(P<0.05)；RP組CD4+/CD8+低于非RP組(P<0.05)。見表3。

表3 非RP組與RP組的免疫學指標比較

對RP組放療前、放療后和放療后1個月的各項免疫學指標進行單因素方差分析，結果見表4。外周血LC水平在放療后和放療后1個月均低于放療前(P<0.05)；CRP水平在放療后、放療后1個月均高于放療前，但差異無統計學意義(P>0.05)；CD3+、CD4+T細胞亞群比例在放療后、放療后1個月均低于放療前(P<0.05)，CD8+T細胞亞群比例在放療后、放療后1個月高于放療前(P<0.05)，CD4+/CD8+在放療后、放療后1個月低于放療前，(P<0.05)。將放療后各項免疫指標分別與放療前比較并進行t檢驗，CRP水平在放療后及放療后1個月雖高于放療前，但P>0.05；CD8+T細胞在放療后1個月的水平仍高于放療前水平，升高的程度有所回落(P>0.05)。

表4 RP組放療不同時段的免疫學指標比較

3 討 論

放射性肺損傷是限制食管癌(尤其是中下段食管癌)患者根治性放療劑量的主要因素。放射性肺損傷不僅影響腫瘤放療局控率，而且嚴重影響食管癌患者的生活質量，甚至危及生命。目前，有關放射性肺損傷的研究多集中于臨床物理因素和細胞因子等生物因素方面，本研究著重分析食管癌患者行3DCRT的臨床物理參數和患者的免疫學指標與放射性肺損傷的關系。

因食管屬縱隔器官，且食管癌患者就診時多屬中晚期，導致中下段食管癌放射治療的體積較大；肺臟屬于“并行器官”，是放射敏感組織，部分肺組織受到照射時，放射性肺損傷的閾值一般為20～30 Gy[1]；胸部腫瘤放療時，放射性肺損傷的發生率為20%左右[2]。本研究中，中下段食管癌行3DCRT，放射性肺損傷的發生率為20%(9/46)，癥狀出現時間為放療后1周至放療后2個月；腫瘤病變長度、同步化療和放療劑量與放射性肺損傷相關，其原因如下：(1)隨著腫瘤病變長度的增加，食管癌局部外侵增加，局部淋巴結轉移增多，因此照射靶體積增大，導致肺臟受照體積增加；(2)放療劑量的增加使接受照射的肺組織單位體積的照射劑量增加；(3)某些化療藥物的肺毒性作用降低了正常肺組織的功能儲備。既往研究[3]報告，五野以上的布野方式與放射性肺損傷的發生相關，而本研究將全程三野照射和四野+三野照射分組分析后，未發現布野方式與放射性肺損傷的發生相關，這也可能與本研究的放療總劑量較低、病例數較少有關。

目前常用適形放療計劃系統的DVH來評價腫瘤組織及其周圍敏感組織的受照劑量和體積。一項RTOG前瞻性研究[4]發現，肺V20不僅與放射性肺炎的發生相關，且與放射性肺炎的嚴重程度密切相關，故認為V20是放射性肺損傷的獨立影響因子。Hernando等[5]對201例胸部放療患者的肺相關指標進行分析后發現，最強的預測因素是V30(P=0.003)；該研究建議，當接受45 Gy以上劑量時，如V30>35%，應調整治療計劃。近年來，隨著胸部調強放療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)的應用，有研究[6]認為，較大肺體積接受小劑量(5Gy)照射也是不安全的，因此V5也成為繼V20、V30、MLD后評價放射性肺損傷的有力補充。本研究發現，RP組的腫瘤直徑、放療劑量、靶區劑量PTVD95、靶區體積PTVV95以及肺MLD、V25、V20、V5均大于非RP組(P<0.05)； RP組肺V30大于非RP組，但差異無統計學意義。

放射性肺損傷是多細胞因子參與的肺組織病理過程，機體的免疫功能與這一過程的發生密切相關。本研究檢測了中下段食管癌患者放療不同時段時LC、CRP及T細胞亞群的變化，將RP組與非RP組放療后的各項免疫指標進行比較，結果顯示，RP組LC、CD3+T細胞亞群比例、CD4+T細胞亞群比例、CD4+/CD8+明顯低于非RP組(P<0.05)，而RP組CRP則高于非RP組(P<0.05)；放療后RP組CD8+T細胞亞群和非RP組對比變化不大，提示CD8+T細胞分布可能與放療過程有關。本研究中，放療后RP組CD4+T細胞亞群比例明顯低于非RP組，提示CD4+T細胞可能參與了放射性肺損傷的發生。進一步對RP組放療不同時段的各免疫指標進行單因素方差分析，結果顯示，RP組放療不同時段的LC和T細胞亞群的分布差異有統計學意義，放療后和放療后1個月CD4+/CD8+均低于放療前水平，提示細胞免疫功能降低可能與放射性肺損傷的發生相關。有研究[7]報告，CRP的增高可以預測放射性肺損傷的發生，本研究僅發現放療后RP組CRP高于非RP組，但RP組放療不同時段的CRP水平差異無統計學意義。

綜上所述，放射性肺損傷是多因素參與的炎性反應病理過程。本研究顯示，食管癌患者行3DCRT的物理參數及放療過程中伴隨的免疫功能變化與發生放射性肺損傷存在相關性。但鑒于本研究樣本數較少，可能出現統計數據的偏倚，因此，有待加大樣本量作進一步的分析。

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