胸段硬膜外注射新斯的明用于肝部分切除術后鎮痛的效果

路耀軍 王蓓 葛圣金 薛張綱

(復旦大學附屬中山醫院麻醉科，上海 200032)

上腹部手術后疼痛較重，持續時間較長，目前常應用多模式鎮痛方案進行術后鎮痛[1]。胸段硬膜外麻醉時，應用局麻藥復合阿片類藥物，術后早期鎮痛效果滿意，但患者易發生惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、鎮靜和呼吸抑制等不良反應[2]。新斯的明是可逆性膽堿酯酶抑制劑，主要用于重癥肌無力、功能性腸麻痹、尿潴留等的治療，在臨床麻醉中也可用于拮抗非去極化肌松藥的殘余肌松效應。研究[3]表明，硬膜外麻醉時，將新斯的明與局麻藥聯合應用，可以增強局麻藥的鎮痛效應；如硬膜外單次注射新斯的明用于鎮痛，劑量至少為1μg/kg。本研究旨在探討硬膜外單次注射新斯的明對肝部分切除術后鎮痛的有效性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇我院2012年9月—2013年3月收治的限期在硬膜外阻滯復合全麻下行開腹肝部分切除術的患者75例，其中男性41例，女性34例；年齡18～65歲，平均年齡45.6歲；體質量指數19～24 kg/m2；美國麻醉醫師協會(American Society Of Anesthesiologists，ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級；無明顯精神、神經系統疾病史，無脊柱外傷或手術史，凝血功能無明顯異常，無阿片類及其他鎮痛藥長期服用史，且對本研究所用藥物無過敏史?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 研究方法及分組 采用前瞻性、隨機、對照、雙盲性研究方法，方案經我院倫理委員會批準。麻醉科醫師術前訪視時向患者介紹視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)、患者自控鎮痛泵的操作方法。自控鎮痛采用硬膜外給藥方式。參與研究的患者和臨床工作人員均對分組細節不知情?；颊哌M入手術室后，常規監測心電圖、血壓、脈搏氧飽和度。采用阻力消失法于T7～8椎間隙置入硬膜外導管，經硬膜外導管給予2%利多卡因3 mL，作為試驗劑量，以確定導管位置。

應用密封信封法將患者隨機分為3組，每組25例。在全麻誘導前，3組分別通過硬膜外導管給予0.9%氯化鈉液稀釋的新斯的明100 μg(終體積5 mL，N組)，0.9%氯化鈉液稀釋的嗎啡2 mg(終體積5 mL，M組)、0.9%氯化鈉液5 mL(S組)。所有藥物均由不參與手術和手術后治療的研究者準備。

靜脈注射芬太尼(2 μg/kg)、瑞芬太尼[0.15 μg/(kg·min)]、丙泊酚(血漿靶控濃度為4 μg/mL)和羅庫溴銨(0.6 mg/kg)誘導麻醉，氣管插管、機械控制通氣，使呼氣末二氧化碳分壓維持在35～40 mmHg。術中停用瑞芬太尼，硬膜外用藥為0.5%布比卡因，首次劑量8～10 mL，每小時追加4～5 mL。術中以七氟醚維持麻醉鎮靜深度，羅庫溴銨維持肌松，必要時追加芬太尼鎮痛。

術中輸注乳酸鈉林格氏液6～10 mL/(kg·h)。若心率<45次/min則靜脈給予阿托品0.25 mg治療；若收縮壓<90 mmHg，則用微量泵靜脈輸注去甲腎上腺素。

關腹前均靜脈注射托烷司瓊6 mg，以預防術后惡心、嘔吐。術畢連接硬膜外自控鎮痛裝置，鎮痛泵配方為0.1%布比卡因+芬太尼2 μg/mL；給藥模式設置為：背景輸注2 mL/h，單次給藥劑量4 mL，鎖定時間10 min。當VAS≥3分時,即可按壓鎮痛泵，如果自控鎮痛不滿意，麻醉醫師需采取其他措施。

術后由對分組情況不知情的麻醉醫師記錄數據，主要包括第1次按壓鎮痛泵的時間、術后24 h和48 h的VAS評分、鎮痛用藥總量、有效按壓次數、總按壓次數、惡心嘔吐和皮膚瘙癢發生情況以及第1次肛門排氣的時間。

2 結 果

75例患者全部順利完成研究，均被納入統計分析。3組年齡、性別構成比、體質量指數比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。3組手術時間、術中芬太尼的用量、術后24 h的VAS評分、術后48 h的VAS評分差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 一般資料的比較(n=25)

與S組比較，N組和M組第1次按壓鎮痛泵的時間延長(P<0.05)，術后24 h、48 h的鎮痛藥消耗總量減少，有效按壓次數/總按壓次數比值增高(P<0.05)。與N組比較，M組第1次按壓鎮痛泵的時間延長(P<0.05)。見表2～3。

3組術后惡心嘔吐發生率、肛門第1次排氣時間差異無統計學意義(P>0.05)；術后24 h，M組的皮膚瘙癢患者例數顯著多于N組和S組(P<0.05)。見表4。

表2 3組第1次按壓鎮痛泵的時間以及術后24 h、48 h需要鎮痛藥物的總量

表3 3組術后24 h、48 h的有效按壓次數與總按壓次數的比值

表4 3組術后惡心、嘔吐、皮膚瘙癢情況以及肛門第1次排氣時間

3 討 論

本研究顯示，對于行肝部分切除術的患者經胸段硬膜外單次給予新斯的明100 μg可產生明顯的鎮痛效果，顯著減少手術后鎮痛藥的用量，而不增加惡心、嘔吐的發生率，也不影響第1次肛門排氣時間，且與嗎啡相比能夠顯著降低皮膚瘙癢的發生率。

新斯的明是膽堿酯酶抑制劑，其作為椎管內輔助用藥可增強局麻藥的鎮痛作用[3-4]。新斯的明通過抑制內源性神經遞質乙酰膽堿的降解而發揮鎮痛作用，但是脊髓內乙酰膽堿的增加可興奮所有的毒蕈堿樣受體和煙堿樣受體[4]。 Lauretti等[3]研究表明，通過硬膜外途徑注射新斯的明，劑量至少1 μg/kg才能起到鎮痛作用。 Roelants[5]研究認為，新斯的明2 μg/kg用于骶管阻滯，作為局麻藥的輔助用藥，可以延長術后鎮痛時間至16～22 h，且不增加相關不良反應的發生率。Klamt等[6]的研究表明，隨著新斯的明劑量從2 μg/kg增加到4 μg/kg，鎮痛時間并未延長，不存在量(時)效關系；新斯的明對局麻藥的鎮痛起協同作用，新斯的明達到一定量以后這種協同作用即飽和，但其惡心、嘔吐等不良反應的發生率呈劑量依賴性。因此，本研究采用新斯的明100 μg單次硬膜外注射鎮痛，以期既起到鎮痛作用，又不增加不良反應。

本研究結果顯示，硬膜外注射新斯的明100 μg或嗎啡2 mg均可起到良好的鎮痛作用，但N組第1次按壓鎮痛泵的時間顯著短于M組[(8.5±2.4)h 比(11.9±3.1)h，P<0.05]，術后24 h，N組鎮痛藥用量多于M組。這表明，硬膜外注射新斯的明100 μg的鎮痛作用差于嗎啡2 mg。嗎啡鎮痛的機制為：部分藥物透過硬脊膜，作用于脊髓后角的阿片受體，出現節段性鎮痛，但其屬親水性藥物，不易透過硬脊膜，故起效慢，鎮痛時間長[2]。目前，嗎啡仍是用于術后鎮痛的主要阿片類藥物之一，但其惡心、嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應限制了其應用。本研究發現，硬膜外注射新斯的明100 μg，患者惡心、嘔吐和皮膚瘙癢等不良反應發生率均低于M組。 本研究對象為行開腹肝部分切除術的患者，均留置了胃管，可能掩蓋了術后惡心、嘔吐等不良反應。然而，由于3組均留置胃管，故我們認為，這一因素不會使研究結果產生偏倚。

綜上所述，針對開腹肝部分切除術患者，經胸段硬膜外單次注射新斯的明100 μg有顯著鎮痛效果，并可減少術后鎮痛藥的用量，且不增加惡心、嘔吐等不良反應的發生率，不影響第1次肛門排氣時間。與硬膜外注射嗎啡相比，硬膜外注射新斯的明后，雖然患者第1次按壓鎮痛泵的時間提前，但能夠減少皮膚瘙癢的發生率。

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[3]Lauretti GR, DE Oliviera R, Reis MP, et al.Study of three different doses of epidural neostigmine coadministered with lidocaine for postoperative analgesia [J].Anesthesiology,1999,90 (6):1534-1538.

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[5]Roelants F.The use of neuroaxial adjuvant drugs (neostig-mine, clonidine) in obstetrics [J].Curr Opin Anaesthesiol,2006,19 (3):233-237.

[6]Klamt JG, Garcia LV, Prado WA.Analgesic and adverse effects of low dose of intrathecally administered hyperbaric neostig-mine alone or combined with morphine in patients submitted to spinal anesthesia: pilot studies [J].Anesthesia,1999,54 (1):27-31.