新藥研發：化學制品保駕護航

邢鴻飛/編譯

●保護神經元和激發神經回路的藥物研發終有一天會為急性脊髓損傷患者帶來福音。

脊髓損傷患者的治愈率一向很低。英國劍橋腦部修復中心主席、神經學專家詹姆斯·福西特（James Fawcett）嘆息道，醫生們“就這么給脊髓判了死刑，然后再看看還能否死馬當活馬醫地做些什么。”患者們所經歷的問題遠不止身體無法動彈那么簡單。例如，患者無法通過大腦進行交流，膀胱會自發地空癟或者滿溢，從而增加了膀胱和腎臟的風險。福西特解釋說，“目前我們對膀胱的控制方法非常粗糙，膀胱會因為肉毒桿菌毒素和間歇性導尿術而罷工。”導管插入手術本身就有感染的風險，但這又是防止膀胱滿溢或空癟的必要方式。此外，脊髓損傷患者往往出現肺部感染和皮膚褥瘡。

很多脊髓損傷疾病的年輕患者還擔心會影響到生育健康。盡管如此，女性患者可以正常懷孕，并行剖宮手術生育。部分男性患者仍然可以保持性生活。福西特認為：“男性往往會有某種反應性勃起，但很不可靠。”偉哥對于這些患者恢復性功能很重要。如果偉哥起不到作用，可以直接在患者的睪丸里攝取有活力的精子。

以上事例表明，脊髓損傷會導致各種各樣感官和運動功能障礙型健康問題。因此亟需對癥治療的藥物。

意外事故發生后，患者身上出現的問題會隨著時間不斷變化。對于亞尼·伍德（Jani Wood）來說，事故之后的前幾個星期和前幾個月是最艱難的。現年31歲的亞尼在11年前的一次撞車中頸椎受傷，當時她兩歲的兒子也在事故中受傷。等她從昏迷中蘇醒過來，全身上下能動的只有眼睛。她通過眨眼來表示“是”或“不是”，并用一塊字母板來拼寫單詞。她只能拼出一個單詞的部分字母，而另一個人會忘記已經在板上的字母，亞尼回憶起這些生活，內心非常受挫。但她的堅定讓她堅持了下來，現在亞尼可以通過電機遙控來運動她的頭部和頸部，甚至可以說話，并移動她右手的食指。然而，她一直在與各種感染病魔抗爭，在事故后的前六年中，因為肺部感染四次被送進ICU病房。

亞尼認為，脊髓損傷患者的主要問題是神經性疼痛，這是由受損的神經在起作用。西班牙托萊多國家截癱醫院的研究員朱利安·泰勒（Julian Taylor）發現，有一半甚至更多的脊髓損傷患者忍受著神經性疼痛，其中的三分之一生活質量因此大打折扣。那些沒有完全受傷的患者（即使受傷，他們依然保持部分神經連結），神經性疼痛主要由低于受傷水平的極度活躍的神經元引起。例如，背部中間受傷的患者可能會出現腿疼。而其他患者，神經性疼痛被認為是發自腦部。

一部分治療神經性疼痛的前沿藥物來自用于其他疾病的藥物。例如，美國食品及藥品管理局一開始批準加巴噴丁用做抗痙攣藥物，由美國輝瑞制藥公司生產，針對癲癇病人的治療。該藥目前升級到伽馬氨基丁酸（GABA），用以降低神經元的反應。加巴噴丁也能減緩約三分之一脊髓損傷患者的神經性疼痛。亞尼已經堅持服用該藥多年。

2004年，美國食品與藥品管理局批準比加巴噴丁更新的普瑞巴林上市，由美國輝瑞公司研發，用以治療癲癇和其他各類疼痛。該藥是目前治療脊髓損傷引起的神經性疼痛的一線藥物。在神經元中，普瑞巴林堵塞鈣離子通道，阻礙了神經元之間的溝通，可以減少甚至一半的疼痛。

普瑞巴林看起來對于那些沒有完全喪失感官功能的患者來說效果最佳。泰勒解釋說：“你有這種初始的應激性，基本上是失控的，然后開始通過發出大量的疼痛信號來攻擊大腦。”這一過程被認為是患者受傷后，神經元缺損性的重組，以及神經元受到不適當的激活，由此誘發多數患者的慢性疼痛。泰勒正在進行一項試驗，一些剛剛受到脊髓損傷的患者在神經性疼痛出現之前即服用普瑞巴林。

另一種一線治療神經性疼痛的藥物是阿米替林，該藥物最早用于治療抑郁癥。阿米替林抑制神經元之間傳遞信號的神經傳導物質的再獲取。減少信號傳遞中神經傳導物質的數量，可以緩解抑郁和疼痛。

保護弱者

在亞尼的脊柱受到外傷的數小時、數周和數月里，各種炎癥和內出血引發了對身體更嚴重的損傷。周圍血管拉傷而出現的微量出血，向脊髓釋放蛋白質，容易引發炎癥并破壞神經元正常功能的平衡。對神經元有毒的化學元素同時進入受損的脊髓。例如，血液中含有較高含量的鈉，它會使神經元釋放鈣。反過來，鈣使得神經元釋放谷氨酸，高濃度的谷氨酸對神經元具有毒性。阻止鈣離子的鈉依賴釋放的藥物可以用于保護患者體內脆弱的神經元，并防止可能發生的繼發損傷。

在此方面，目前已有喜人進展。利魯唑，本用于治療肌肉萎縮性側索硬化癥，也被稱為葛雷克氏癥。在將此藥物用于脊髓損傷患者的第一階段臨床實驗中，使用該藥物的患者的神經系統恢復水平比以往的狀況要好。研究同時發現，頸脊髓損傷患者與受傷部位略低的患者相比，對該藥物的反應更佳。

米諾環素，在過去30年是用于治療痤瘡的抗生素，也顯示其具有保護神經元的功能。盡管該藥物的機理目前尚不明了，但米諾環素有可能可以抑制在脊髓中被發現的叫做小膠質細胞的免疫細胞。福西特說：“有‘好的’小膠質細胞，也有‘壞的’小膠質細胞。”他假設，米諾環素可以“將炎癥反應轉向治愈炎癥而非中毒。”在加拿大卡爾加里大學神經外科醫生斯蒂文·卡夏（Steven Casha）主持的二期臨床試驗中，米諾環素治愈的患者在運動功能方面比其他使用安慰劑治療的患者恢復效果更佳。和利魯唑一樣，米諾環素對于頸脊髓損傷患者，尤其是部分損傷的患者的效果更好，而受傷部位較低的患者則效果不理想。

激發強者

即使是外傷性脊髓損傷之后出現的激發損傷可以緩解，但還沒有藥物可以保護神經元免受外傷自身造成的損傷。研究者們正在研究，有可能使用藥物激發受損神經元再生，以修復受損的神經回路。這將是一次戲劇性的突破：人們長期以來一直認為脊髓中的神經元再生是不可能的事。

神經元再生的關鍵是要阻止Nogo66受體（NgR）。大量分子與NgR相連，包括那些似乎能阻止軸索再生被叫做Nogo的物質。在動物實驗中，阻止Nogo加速了軸索再生，以及脊髓受損或中風之后的運動功能恢復。總部在瑞士的跨國制藥公司諾華公司已經承擔了單克隆抗體ATI355的第一期實驗，ATI355在康復階段注入腦脊髓液，標靶Nogo。盡管實驗的詳細分析結果還沒公開，諾華公司表示，他們準備2017年之后向美國食品與藥品管理局申請注冊該化合物。

其他公司也在探索與NgR相關的藥物治療。例如，馬薩諸塞州劍橋的BioAxone BioSciences公司正在研發BA-210，上市藥物名稱Cethrin，用以抑制神經元中一種叫做Rho的分子。NgR被像Nogo這樣的分子激活后，反過來也會啟動Rho。抑制Rho可能會促進軸索的生長。另一個可能性是，BA-210可能誘導神經可塑性，而不僅是神經元再生。神經可塑性包括神經連結之間的變化，或者受損連結恢復，會比軸索再生的出現更快。在BA-210臨床研究的第一、第二階段，研究者們評估了使用藥物前后的運動。基于美國脊椎損傷協會研發的100分制的ASIA脊髓損傷運動功能評分標準，有胸椎損傷的患者平均治愈效果提高兩個百分點，頸脊柱損傷的患者平均治愈效果提高約19個百分點。同樣，最佳的療效仍然出現在脊柱受傷部位較高的患者身上，但科學家們需要更多研究來對治療效果進行數據分析。

像BA-210這樣的藥物可能也可以用于內減壓手術，通常是在脊髓損傷24小時以內的手術，移除任何可能對脊柱產生壓力的因素，包括椎間盤突出，或血栓。手術最后，嵌有Cethrin的一種聚合物會被放置在受傷部位。目前科學家們正在對BA-210進行第三期臨床實驗。

有助修復

中樞神經系統受傷之后，神經膠質細胞中的星形膠質細胞被激活，并形成對傷口的一道屏障。這種“膠質瘢痕”會阻礙神經元的再生，因此瓦解它們可以幫助神經元再生。

在膠質瘢痕中有一組非常關鍵的分子，蛋白聚糖，可以被叫做軟骨素酶的細菌酶降解的細胞外蛋白質。福西特已經在動物實驗中對軟骨素酶的效果進行了大量研究。在脊髓損傷的動物實驗中，該酶能夠促進神經可塑性，但其功能性療效似乎有限，除非與此同時進行特殊的康復治療。有可能是軟骨素酶通過移除或者至少瓦解膠質瘢痕，以及同步康復治療激發神經系統了解新的運動技能，例如行走，“因此，你真的能同時實現雙重目的。”福西特說。

芝加哥伊利諾伊大學人體運動學家喬治·霍恩比（George Hornby）對此表示贊同。他發現，將一種叫做選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs）的抗抑郁藥物與物理治療相結合，增加了非完全性脊髓損傷患者的力量和行走功能。在脊髓損傷動物實驗中，一種叫做氟西汀的SSRI藥物可以改善行走，以及其他方面的運動機能。一期臨床實驗正在進行中，科學家們正在檢測SSRIs是否能夠有助于改善脊髓損傷患者的運動機能。

這其中一個復雜的因素是，并非所有用于治療脊髓損傷患者的藥物都對康復有效。例如，普瑞巴林可以用于治療痙攣和脊柱損傷引起的疼痛，但它同時也抑制神經傳遞。神經傳遞對于實現康復功能的SSRIs來說至關重要，霍恩比認為，普瑞巴林可能減緩或限制這一進展，所以他的病人在康復治療期間不再服用普瑞巴林。

近幾年來，治療脊髓損傷主要依賴一些原本用于治療其它疾病或紊亂的藥物。福西特認為，這一現狀將要發生變化：目前處于實驗階段的治療脊髓損傷患者的藥物很快用于對一般的神經保護治療，比如癡呆。“脊髓損傷實驗中的治療方法非常有效。穩定性越來越強，而且比治療中風的效果更明顯。”福西特解釋。因此，脊髓損傷可能是檢測治療神經障礙藥物的最佳研究領域。福西特表示：“為了讓神經藥物上市，你可能想從脊髓外傷入手，然后從那里起步。”

亞尼十幾年前受傷，但自此治療一直沒有進展。這一切即將發生變化，利魯唑、BA-210和ATI355這些分子很快將成為神經外科醫生們工具箱里的一員。