肺癌骨轉移診療專家共識（2014版）

2014-09-09 06:29:08孫燕管忠震廖美琳于欣王長利王潔牛曉輝石遠凱支修益劉云鵬劉孟忠張沂平楊躍沈靖南陳公琰周清華周彩存郭其森唐麗麗段建春梁軍章英劍程穎

中國肺癌雜志 2014年2期

關鍵詞：肺癌

孫燕管忠震廖美琳于欣王長利王潔牛曉輝石遠凱支修益劉云鵬劉孟忠張沂平楊躍沈靖南陳公琰周清華周彩存郭其森唐麗麗段建春梁軍章英劍程穎

1 概述

原發性肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一[1-4]。2012年中國腫瘤登記年報顯示：肺癌發病率和死亡率居全國眾癌之首，且其發病隱匿，確診時約50%為晚期（IV期），骨轉移是主要的血行轉移部位之一[5]。隨著治療方法和技術的進步，晚期肺癌患者的中位生存時間逐漸延長至1年左右[6]。患者生存獲益的同時，發生骨轉移及骨相關事件（Skeletal Related Events, SRE）的風險亦隨之增高[7-10]。

骨轉移常預示患者生活質量的下降和生存期的縮短。引起的SRE，如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥及相關治療帶來的痛苦等，嚴重影響患者的生活質量。在控制原發疾病的同時，積極預防和治療骨轉移骨相關事件尤為重要。

在原發病的系統治療基礎之上，針對骨轉移采取多學科綜合治療（mulitiple department treatment, MDT）模式，有計劃、合理地制定個體化綜合治療方案，減少或延緩骨轉移并發癥及骨相關事件的發生，將有助于提高患者的生活質量。與以往惡性腫瘤骨轉移診療共識不同，本共識特別增加了肺癌骨轉移的心理治療，強調腫瘤患者的身-心并重的整體治療，符合生物-心理-社會醫學模式，使患者最大程度獲益。

2 發病率

肺癌骨轉移發生率為30%-40%，研究顯示甚至有50%的肺癌患者死后尸解發現有骨轉移。肺癌骨轉移后患者的中位生存時間僅6個-10個月[11]，經過治療后1年生存率也僅為40%-50%。肺癌骨轉移的好發部位在脊柱和軀干骨近端。發生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%[7,12-14]。

46%的肺癌骨轉移患者并發骨相關事件SRE[15]。肺癌骨轉移患者一旦發生SRE，將顯著縮短患者生存期，有研究顯示生存時間可縮短一半[11]。若合并嚴重骨相關事件，如高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等并發癥，患者的生存將進一步縮短[11,12]。

3 病理與發病機制

惡性腫瘤骨轉移按病變特征可分為以下三種類型：溶骨型、成骨型和混合型[12,16]。成骨型骨轉移常見于前列腺癌、膀胱癌，約占骨轉移的10%。溶骨型骨轉移占70%，常見于肺癌和乳腺癌[12,13,16]。骨轉移致SRE是影響骨轉移患者生活質量和生存的直接因素。SRE發生危險性與惡性腫瘤類型相關。溶骨型病變為主的骨轉移患者發生SRE危險性高。

肺癌骨轉移主要是破骨細胞導致的骨吸收，大多表現為溶骨型病變[17]。肺癌細胞轉移到骨后釋放出可溶性介質，激活破骨細胞和成骨細胞。破骨細胞釋放的細胞因子又進一步促進腫瘤細胞分泌骨溶解的介質，從而形成了惡性循環。應用抑制破骨細胞活性的藥物，如雙膦酸鹽等可顯著降低惡性骨轉移瘤病灶內的破骨活動，降低由此引起的高鈣血癥和高尿鈣癥[18]。

4 臨床表現

僅50%肺癌骨轉移患者出現臨床癥狀[12]。肺癌骨轉移常伴有嚴重骨痛及骨相關事件（病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等）[19,20]，不僅明顯影響患者睡眠、情緒、日常生活能力，而且威脅患者的生存。

骨痛為骨轉移最主要的臨床癥狀。隨著腫瘤增大至骨髓腔內壓力＞6.67 kPa出現骨痛，且隨病情進展逐漸加重。腫瘤分泌的前列腺素、IL-2、TNF等疼痛介質及腫瘤侵犯骨膜、神經、軟組織均可導致劇烈疼痛（疼痛程度評估見附件1）。

病理性骨折常為肺癌骨轉移癌的首發癥狀。約1/3患者以骨轉移癌為首發癥狀而無原發癌表現[21]。在此前，患者可全無自覺癥狀，甚至帶瘤生存數月至數年。高鈣血癥是肺癌骨轉移的致死原因之一。肺癌骨轉移晚期還可出現乏力、消瘦、貧血、低熱。

肺癌患者相關心理痛苦主要表現為焦慮、抑郁、失望及孤獨等。因此，患者心理需求是大量的，如安全感、愛與被愛、理解、自尊等。如果這些需求得不到確認和較好的滿足，就不可能獲得疼痛及其他癥狀全身心的緩解。

5 診斷

5.1 高危因素

原發肺癌病史的患者出現以下列任何情況均可視為骨轉移的高危人群，需進行骨轉移相關檢查：①骨痛/骨折；②脊髓或神經受壓癥狀；③堿性磷酸酶升高；④高鈣血癥[22]。

5.2 診斷方法

對懷疑有骨轉移的肺癌病人推薦病人進行以下檢查：

對懷疑有骨轉移的肺癌病人推薦病人進行以下檢查：1 放射性核素骨掃描（ECT）檢查或PET-CT檢查2 ECT檢查陽性的部位行X線平片3 ECT檢查陽性的部位行CT及/或MRI檢查4 血常規、肌酐、肝功能、電解質、血清鈣等生化指標檢查

5.2.1 放射性核素骨掃描（ECT）

ECT是骨轉移的首選篩查方法[23,24]，能夠早期發現發生在骨骼中的成骨、溶骨或混合破壞性骨破壞的轉移性病灶。具有靈敏度高、全身一次成像不易漏診的優點，但由于不僅骨轉移瘤可以在放射性核素骨掃描檢查中表現出陽性結果，其他的骨病變也可以在放射性核素骨掃描檢查中表現出陽性結果，因此該檢查存在特異度較低的缺點[25]。PET- CT不僅可以提供全身骨骼受累情況，還可以斷層顯像顯示骨破壞的情況，其缺點是價格昂貴[26]。

5.2.2 X線

X線是最常規的骨骼檢查方法，可以顯示骨骼局部的全貌，是骨科必須的檢查方法。早期病變普通X線檢查難以發現，敏感性低（僅44%-50%左右）[7,27]，常比ECT顯示骨轉移灶晚3個-6個月，骨破壞未累積皮質時，易被高密度皮質掩蓋而漏診。但其特異性高、操作簡單、能基本顯示骨質密度變化且費用低廉，可對其他影像檢查發現的骨質異常進行進一步確認。故仍是診斷骨轉移的主要診斷工具[22]。

5.2.3 CT/增強CT

轉移瘤的主要特點是破壞掉骨骼的正常結構，然后由腫瘤組織替代、占據被破壞的骨結構。CT可以顯示骨骼的細微結構，是目前最高空間分辨率的影像，為ECT陽性患者的確診性檢查，以明確是否有骨破壞、并了解破壞程度；增強CT可以顯示占據被破壞骨結構中的組織是否具有較正常組織更豐富的血供，而這正是腫瘤組織的特征。較X線、常規CT可獲得更多骨微細變化及周圍軟組織病變信息。

5.2.4 MRI檢查

診斷骨轉移的敏感性和特異性均高，能通過橫斷、冠狀、矢狀位多角度觀察，能詳細了解解剖結構而廣泛應用于臨床。惡性腫瘤通過血液循環轉移至骨，首先先侵犯骨髓（高信號），與骨皮質破壞區形成良好對比，對早期病理改變有較高敏感性，但應與化療后骨髓局灶性反應性改變相鑒別。應當注意的是許多髓腔MRI信號改變并不是由于腫瘤侵及造成。MRI顯示骨髓和軟組織解剖清晰，伴脊柱神經壓迫癥狀時首選MRI。但其價格較貴、掃描范圍局限，需恰當選擇。當判斷骨轉移時ECT結合X線仍不能確定時，可行MRI檢查提供間接證據。

5.2.5 骨活組織檢查

病理學是診斷肺癌骨轉移的金標準。其原則和指征：如肺癌診斷明確，且全身多發骨破壞（椎體、骨盆、長骨），活檢為非必須操作；肺癌診斷明確，但僅出現孤立的骨破壞灶，應積極穿刺活檢，明確診斷。骨轉移病灶的活檢遵循肌肉骨骼系統腫瘤的活檢原則，穿刺針抽取腫瘤組織，偶有切開活檢，活檢切口需與將來手術切口一致，有利于切除活檢的污染傷口或穿刺針道。骨骼在取活檢開窗時，盡可能取圓形窗，以減少病理骨折發生的危險。活檢后填充骨水泥，減少出血。術后壓迫止血，忌放置引流管，以免造成腫瘤局部播散。為證明取材部位正確性，肢體活檢應在影像增強儀下進行；軀干、脊柱椎體、腰骶部病變應在CT引導進行。骨活檢過程中需注意避免造成病理性骨折。

5.2.6 骨代謝的生物化學標記（Bone Biomarkers）

可反映骨轉移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復程度。是近期發現的具有潛在的用于診斷及監控疾病進展的新技術，但因目前尚無前瞻性研究，除堿性磷酸酶（ALP）外，暫不建議臨床常規使用。①反映溶骨代謝水平的標記： I型膠原羧基末端肽（ICTP）、I型膠原N末端肽（NTX）、I型膠原α1羧基末端肽（CTX）、骨唾液蛋白（BSP）等；②反映成骨代謝水平的標記：骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、堿性磷酸酶（ALP）、I型溶膠原N末端肽（PINP）等[28,29]。

5.3 診斷標準

肺癌骨轉移的診斷應滿足以下兩個條件之一：

（1）臨床或病理診斷肺癌，骨病變活檢符合肺癌轉移；

（2）肺癌病理診斷明確，具有典型的骨轉移影像學表現。

5.4 診斷流程

a. 骨轉移的臨床表現：骨疼痛、活動障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及脊神經壓迫、高鈣血癥等； b. 中晚期惡性腫瘤及高風險發生骨轉移的惡性腫瘤； c.由于該檢查費用昂貴,因此不推薦作為常規檢查。

6 治療

治療肺癌骨轉移的目標是提高生活質量、延長生命、緩解癥狀及心理痛苦、預防或處理病理性骨折、解除神經壓迫等骨相關事件。肺癌出現骨轉移時即為全身性疾病，應采取以全身治療為主的綜合治療方式，包括：肺癌（原發病）的系統治療（化療及分子靶向治療）、放療、手術、止痛、雙膦酸鹽和心理支持治療。

治療原則：以全身治療為主，其中化療、分子靶向治療可作為肺癌的抗腫瘤治療方式，具體原則可參照原發性肺癌診療規范（2011版）。合理的局部治療可以更好的控制骨轉移相關癥狀，其中手術是治療孤立骨轉移灶的積極手段，而放射治療也是有效的局部治療手段。雙膦酸鹽可以預防和延緩SRE的發生。對癥止痛治療可明顯改善患者的生活質量。應根據患者的機體狀況、腫瘤病理學類型、病變累及范圍（臨床分期）和發展趨勢，采取多學科綜合治療（MDT）模式，有計劃、合理的制定個體化綜合治療方案。

主要抗癌方法的適應癥：化療及分子靶向治療：多發骨轉移灶放療：孤立骨轉移灶（體外放射治療）、多發骨轉移灶（放射性核素治療）、脊髓外壓迫、外周神經腫瘤性壓迫或侵犯所致疼痛或功能障礙手術：病理性骨折及脊髓壓迫固定術鎮痛藥：骨痛雙膦酸鹽：診斷明確的骨轉移心理治療：出現抑郁或焦慮的患者

6.1 化療及分子靶向治療

6.1.1 化療

肺癌骨轉移患者治療前一般情況評估見附件2（PS評分）。

化療適應癥：PS評分≤2分（附件3，ZPS評分，5分法），重要器官功能可耐受化療。對于小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的化療PS評分可放寬至3分。

含鉑雙藥聯合化療是晚期肺癌患者的標準一線方案，在緩解率和生存期方面均顯著優于單藥方案。研究表明，對肺癌原發灶有效的化療藥物（聯合鉑類的第三代雙藥方案，如長春瑞濱聯合鉑類-NP方案、吉西他濱聯合鉑類-GP方案、紫杉醇聯合鉑類-TP方案、多西他賽聯合鉑類-DP方案），對骨轉移灶并非一定有效，故骨轉移灶的局部治療仍是不可或缺的治療方式；三藥方案能夠提高化療的有效率，但毒性有所增加，且不能改善患者總生存；非鉑方案可作為不能耐受鉑類毒性患者的一線方案。全身化療可改善患者一般情況，提高生活質量。對于骨轉移，一般需同時聯合雙膦酸鹽藥物，具體參考見《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》中復發和轉移一章及《原發性肺癌診療規范（2011版）》[22,30]，鼓勵患者參加臨床試驗。

6.1.2 分子靶向治療

肺癌的分子靶向治療是針對可能導致細胞癌變的驅動基因，從分子水平上阻斷腫瘤信號傳導通路，從而抑制腫瘤細胞生長，誘導凋亡，甚至使其完全消退的全新的生物治療模式。根據藥物的作用靶點，肺癌常用的分子靶向治療藥物包括：

(一) 以EGFR突變為靶點表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase, EGFR-TKI），如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，在具有EGFR基因敏感突變的非小細胞肺癌患者中的療效已經得到肯定。對攜帶EGFR基因敏感突變的非小細胞肺癌骨轉移患者，EGFR-TKI可作為一線治療方案。

(二) 以EML4-ALK融合基因為靶點中國非選擇性非小細胞肺癌人群EML4-ALK（棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶，Echinoderm Microtubule -Associated-Protein-Like 4-Anaplastic Lymphoma Kinase）融合基因發生率約為4%。克唑替尼是ALK（間變性淋巴瘤激酶，anaplastic lymphoma kinase）、MET和ROS-1（C-ROS原癌基因1酪氨酸激酶，C-Ros Oncogene 1 receptor tyrosine kinase）酪氨酸激酶的抑制劑，對有EML4-ALK融合基因的晚期非小細胞肺癌患者的疾病控制率可達60%-70%，已經成為繼EGFR-TKI后又一種具有明確分子靶點和療效預測標志的靶向藥物。

(三) 以VEGF為靶點的治療貝伐單抗是人源化抗血管內皮生長因子受體（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR）的單克隆抗體，可以與VEGF結合，使之不能與受體結合，抑制腫瘤新生血管形成。在非鱗型非小細胞肺癌貝伐單抗與化療聯合應用能夠提高非鱗型非小細胞肺癌的療效并延長患者生存。貝伐單抗聯合含鉑雙藥化療藥物是目前晚期非鱗型非小細胞肺癌的標準一線治療方案之一。

6.2 放射治療

放射治療是肺癌骨轉移有效的治療方法之一，能夠減輕/消除癥狀、改善生活質量、延長生存，還能預防病理性骨折和脊髓壓迫的發生及緩解脊髓壓迫癥狀。放射治療包括外照射和放射性核素治療兩類。

6.2.1 體外放射治療

體外放射治療是肺癌骨轉移姑息性放療的首選方法，對經化療和雙膦酸鹽治療后仍無法緩解的頑固性疼痛、椎體不穩、即將發生病理性骨折和脊髓壓迫癥的患者（對于已有明顯脊髓壓迫可先請神經外科確定有無手術指征），局部放療可迅速有效地緩解骨破壞和軟組織病變導致的疼痛。對于長骨骨折病人，放療可有效控制疼痛，并有可能促進骨折愈合。雙膦酸鹽阻止腫瘤細胞由G2期和M期向S期轉換，使細胞停滯于放療敏感的細胞周期時段延長，故可常規聯用雙膦酸鹽以增強骨轉移灶對放療的敏感性[31,32]。

(二) 體外放射治療適應癥：①有疼痛癥狀的骨轉移灶，緩解疼痛及恢復功能；②選擇性的用于負重部位骨轉移的姑息性放療（如脊柱或股骨轉移）[12,33]。

骨痛需要放療的SRE定義：①非承重骨的骨轉移，伴骨痛（VAS≥4分），經中度止痛藥無效而接受放療屬于SRE；②承重骨骨轉移，伴疼痛（VAS≥4分）接受放療屬于SRE；③承重骨骨轉移無疼痛，但有明顯骨質破壞而接受放療則屬于伴隨治療。

(三) 體外放射治療常用劑量及分割方法（選擇下列方法之一）：①300 cGy/次，共10次；②400 cGy/次，共6次；③400 cGy/次，共5次；④800 cGy/次，單次照射（頑固性疼痛、已發生或即將發生的病理性骨折的患者，推薦劑量為8 Gy/次-10 Gy/次）。

(四) 單次放射及多次放射的適應癥：單次放射適用于：①用于非中線骨轉移；②行動不便急需解決骨痛的患者。多次放射適用于：①因其他治療止痛無效因疼痛需要放療的骨轉移患者；②有骨折風險患者。對大多數無椎體骨或重要結構骨轉移的初治骨轉移瘤患者，可推薦單次大劑量放療[33]。但再放療和病理性骨折的發生率高于分次放療。推薦單次放療用于活動及搬運困難的晚期肺癌骨轉移患者[34]。

(五) 療效評價：①疼痛改善程度：完全緩解，指疼痛明顯減輕或基本消失，恢復正常活動，基本可以不用止痛藥；部分緩解，指疼痛減輕，止痛藥使用明顯減少。因骨轉移所導致的功能障礙部分緩解；無效，疼痛略減輕或無明顯緩解，止痛藥物劑量不能減少。②影像學檢查。

6.2.2 放射性核素治療

放射性核素治療是肺癌骨轉移的一種有效的治療手段。放射性核素治療應嚴格掌握適應癥，不能優先選擇。主要是由于部分患者放射性核素治療后會出現明顯的骨髓抑制且恢復較慢，影響化療等后續全身治療。因此，放射性核素治療前應影像學確認，多學科共同評估，為患者選擇合適的治療及恰當的治療時機。

(一) 分類目前骨轉移癌放射性核素治療的常用藥物包括：89Sr和153Sm。89Sr：是骨轉移內科放射治療中最常用的核素藥物，半衰期50.6天，組織中最大射程6.67 mm，發射純β射線，化學性質類似于鈣，聚集在成骨活躍的部位。153Sm：半衰期46.3小時，組織中射程3.4 mm，發射β及γ射線。

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(二) 適應癥及禁忌癥適應癥：①骨轉移腫瘤患者伴有明顯骨痛；②經臨床、CT或MRI、全身骨顯像和病理確診多發骨轉移腫瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨轉移患者且全身骨ECT顯像病灶處有放射性濃聚；③原發性骨腫瘤未能手術切除或殘留者，或伴轉移者；④WBC＞3.5×109/L，PLT＞80×109/L。禁忌癥：①骨顯像示轉移灶僅為溶骨型冷區；②嚴重骨髓、肝、腎功能障礙的患者；③近期（6周內）進行過細胞毒藥物治療的患者。

(三) 注意事項：①與最后一次化療或放療時間間隔一個月為宜；②因骨髓抑制風險較高，恢復較慢（約12周），治療前行血常規及肝腎功能等常規檢查；③治療前需取得CT或MRI、全身骨顯像或行局部活檢組織學證實骨轉移。

(四) 常用劑量及方法89Sr的常用劑量為1.48 MBq（40 μCi）/kg體重，或（111-148）MBq（3 mCi-4 mCi）/次，3個-6個月后可重復應用；153Sm的常用劑量為（18.5-22）MBq/kg體重（總量不超過40 mCi），2個-3個月后可重復應用。給藥方法：一次靜脈注射。

(五) 療效評價對肺癌骨轉移尤其是多發性轉移灶有明顯療效，可使部分骨轉移灶縮小或消失。通過破壞腫瘤組織緩解骨痛，但鎮痛效果起始時間不定，多在用藥后1-2周開始起效。

6.3 手術治療

肺癌易于發生骨轉移，由于治療的進步，其總體中位生存期較前不斷提高，同時出骨的合并癥發生率亦增高，如不對骨轉移灶進行治療，病人生存質量將受到極大影響。無論腫瘤細胞直接破壞骨質，還是由于腫瘤骨轉移所致破骨細胞活性增加而骨質下降，都會出現腫瘤包塊形成、骨強度下降[35,36]。溶骨破壞的結果就是運動系統功能受損。“生命在于運動”，肺癌骨轉移的治療與原發病變的治療一樣重要。

6.3.1 外科治療的主要目標

1）獲得骨轉移病灶的組織學診斷，便于腫瘤的進一步內科治療。

2）緩解疼痛。

3）防止或固定骨折。

4）恢復或維持肢體的運動。

5）便于綜合治療。

6）便于護理。

7）脊柱病變，明確診斷，治療原發腫瘤。

8）提高生存質量。

9）減少或避免運動系統功能受損所引發的并發癥，間接延長生存期。

6.3.2 外科治療原則

1)預計病人可存活三個月以上。

2)全身狀況好，能夠耐受手術創傷及麻醉。

3)預計外科治療后較術前更好的生活質量，能夠立即活動，要有助于進一步治療和護理。

4)預計原發腫瘤治療后有較長的無瘤期。

5)經全身治療后，溶骨病灶趨于局限、骨密度增高。

6)孤立的骨轉移病灶。

7)病理骨折風險高者。

6.3.3 外科干預治療時機

1)有惡性腫瘤病史，影像學及組織學檢查為單發骨轉移者。

2)負重骨出現平片可見的骨破壞。

3)保守治療后，骨破壞仍繼續加重的患者。

4)保守治療后，疼痛仍繼續加重的患者。

5)保守治療后，運動系統功能仍不能恢復者。

6)已經出現病理骨折的患者。

7)有神經壓迫癥狀者。

8)脊柱溶骨性破壞，出現截癱危險性大的患者。

9)放、化療治療不敏感骨轉移灶，如腎癌骨轉移等。

6.3.4 手術適應癥

(一)負重長管狀骨內固定的適應證：

1)即將發生骨折。

2)已發生骨折。

3)病變直徑＞2.5 cm。

4)病變＞50%皮質。

5)完全溶骨。

6)負重下疼痛。

7)放療后疼痛。

在病理骨折前進行外科治療，最能極大提高生存質量，使病人免受骨折之苦。預防性內固定的治療比較骨折的治療要簡單、安全的多。應用病理骨折風險預測系統可以指導預防性內固定的實施，評分7分以下可暫時不考慮手術，而評分7分以上有高骨折風險，應進行手術治療。

(二)脊柱轉移癌：

1)神經功能受損。

2)脊柱不穩定。

3)即將發生骨折。

4)疼痛。

(三)骨盆轉移癌：

1)髖臼即將或已發生病理骨折。

2)頑固性疼痛。

3)對側即將發生骨折而需外科治療。

6.3.5 外科禁忌癥

對于下列因素應考慮非手術治療：

1)高度惡性侵襲性原發腫瘤。

2)預計原發腫瘤治療后無瘤生存期短于3個月。

3)經全身治療后，骨轉移灶的溶骨破壞未見好轉。

4)全身多發骨破壞。

5)涉及多器官轉移。

6)全身一般條件差，有手術禁忌癥。

6.3.6 外科治療的基本思想及關鍵點

(一)骨轉移瘤的治療需多學科協作，骨科醫師、腫瘤內科醫師及放療科醫師應分工明確。在制定治療方案時應考慮的因素包括：預期壽命、腫瘤的類型和分期、有無內臟轉移、Karnofsky和Burchenal患者狀況評分、發現原發灶至出現轉移灶的時間、病理骨折的風險以及對化療、激素療法和放療敏感程度的預測。其外科治療的基本思想：無需期待骨愈合，固定要即刻堅定。

(二)長管狀骨轉移癌外科治療關鍵點：1)內植物堅強、穩定。

2)包括所有骨強度降低區。

3)盡可能切除腫瘤。

4)內植物壽命長于病人壽命。

(三)脊柱轉移癌外科治療關鍵點：

1)病變多發生于椎體，應采用前入路。

2)對病變部位盡量切除腫瘤，徹底解除對脊髓的壓迫。

3)避免單純后路椎板減壓術，這會加重脊柱的不穩定性。

4)前路重建糾正后突畸形，后路重建維護脊柱穩定性。

5)椎體成形術并不完全適于椎體轉移癌的治療，風險大，效果不確定。

(四)骨盆轉移癌外科治療關鍵點：

1)未累及髖臼的髂骨病變，應用內固定及骨水泥加強應力傳導區。

2)累及髖臼的髂骨病變，應行全髖關節置換，并應用內固定及骨水泥加強應力傳導區。

3)非應力傳導區病變（恥、坐骨），可行單純切除。

隨著肺癌骨轉移多學科綜合治療模式的發展，我們需要提高腫瘤內科醫師對骨轉移癌可以并需要外科治療的認識，提高對骨轉移癌施行外科治療的骨科醫生的腫瘤學知識，建立較為完善的骨轉移癌外科治療綜合評估系統，在多學科綜合治療指導下選擇恰當的病人進行恰當的治療。腫瘤科內科的全身治療，骨科醫師的骨轉移癌外科治療，放療科醫師的骨轉移癌術后放療支持，都將有助于提高病人的生存質量及總生存期。

6.4 鎮痛治療

在當前腫瘤的綜合治療時代，由于癌痛的復雜性，對癌痛的處理應采用綜合治療手段。即根據癌痛患者的機體狀況、疼痛的不同程度、性質及原因，合理、有計劃地應用現有的治療手段，盡可能緩解癌痛及并發癥、改善生活質量、提高患者接受抗癌治療的依從性、進一步延長生存期，提高生存率。

癌痛治療原則：①綜合治療；②從無創性和低危險性方法開始，然后再考慮有創性和高危險性方法。

癌痛綜合治療

藥物治療是緩解肺癌骨轉移疼痛的主要方法之一。鎮痛治療應遵循世界衛生組織（WHO）癌癥三階梯止痛治療指導原則見附件4[40,41]。鎮痛藥物可與雙膦酸鹽藥物或放療、手術等方法聯合，以最大限度緩解肺癌骨轉移的疼痛。

癌痛綜合治療1. 癌痛綜合評估（見附件1）2. 姑息性抗癌治療及全身性非阿片類/阿片類鎮痛藥物3. 全身阿片類藥物治療弊大于利時，考慮非侵襲性干預措施[37-39]恰當姑息性抗癌治療加用非阿片類藥物加用輔助藥物應用認知和行為干預措施借助矯形療法、其他物理療法和社會心理干預4. 全身阿片類藥物治療弊大于利時，考慮侵襲性干預措施區域性止痛技術神經阻滯術神經切斷術5. 若上述方法無效時，應用鎮靜劑等輔助藥物協助處理頑固性疼痛

6.5 雙膦酸鹽治療

雙膦酸鹽是肺癌骨轉移的基礎用藥，可以和常規抗腫瘤治療（化療、靶向治療、放療、放射性核素治療和手術治療）聯合使用。

6.5.1 藥理作用及機制

雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩定類似物，以P-C-P基團取代焦磷酸鹽結構中的P-O-P基團，改變焦磷酸鹽的理化性質，增加其對水解酶的穩定性，改變其生物學性質及毒理作用。其中一條側鏈使鈣離子晶體與骨礦化基質（羥磷灰石）高度親和，另一條側鏈的差別使不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力不同。新一代雙膦酸鹽（如伊班膦酸）較第一代雙膦酸鹽羥乙膦酸的體外作用強1,000至100,000倍[17]。研究表明雙膦酸鹽治療骨轉移的機制包括：1）可以被破骨細胞選擇性吸收，并選擇性抑制破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收；2）抑制破骨細胞成熟；3）抑制成熟破骨細胞的功能；4）抑制破骨細胞在骨質吸收部位的聚集；5）抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨質。雙膦酸鹽能抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞，因此能阻止腫瘤轉移引起的溶骨型病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉移所致的高鈣血癥及其他骨相關事件[42,43]。另外，已有多項研究顯示，部分雙膦酸鹽對癌細胞有直接抗腫瘤作用，抑制腫瘤細胞浸潤和骨基質的粘附性，阻斷腫瘤細胞釋放破壞骨質釋放的細胞因子和生長因子，并可誘導腫瘤細胞凋亡[17,44-47]。

6.5.2 臨床應用

第一代雙膦酸鹽藥物（羥乙膦酸、氯膦酸）和第二代雙膦酸鹽藥物（帕米膦酸）能改善腫瘤骨轉移患者疼痛、控制病情、預防骨轉移的并發癥和提高患者生活質量方面。第三代雙膦酸鹽藥物伊班膦酸鈉（邦羅力）、唑來磷酸在此基礎上，還能顯著降低惡性腫瘤骨轉移的高鈣血癥，增加骨質密度，減少骨代謝紊亂。對于骨轉移伴嚴重疼痛的患者，伊班膦酸負荷劑量可快速緩解腫瘤骨轉移患者的疼痛[48]。雙膦酸鹽治療骨轉移的劑量和給藥方案見7.6雙膦酸鹽治療推薦[12]。

6.5.3 適應癥

肺癌患者明確診斷骨轉移后，如無雙膦酸鹽應用禁忌癥，均推薦應用雙膦酸鹽治療。包括以下幾種：①骨轉移引起的高鈣血癥；②骨轉移引起的骨痛；③ECT異常，X線或CT、MRI證實骨轉移；④ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞；⑤無骨痛癥狀，但影像學診斷為骨破壞。下列情況不推薦使用雙膦酸鹽：①ECT異常，X線正常，CT或MRI也未顯示骨破壞；②存在骨轉移風險（LDH或ALP增高）的患者。

6.5.4 用藥時間及停藥指征

一旦確診肺癌骨轉移應即刻應用雙膦酸鹽。研究證明雙膦酸鹽用于轉移性腫瘤的中位時間為9個-18個月。因此，除非不能耐受該類藥物的不良反應或出現禁忌癥，應推薦至少應持續用藥9個月以上，并根據患者獲益情況考慮是否長期用藥。停藥指征：①用藥過程中檢測到與雙膦酸鹽治療相關的嚴重不良反應；②治療過程中出現腫瘤惡化，或出現其他臟器轉移并危及患者生命；③繼續用藥不能獲益。另外，研究表明患者治療期間出現骨痛加重或SREs時，繼續接受唑來磷酸治療，可以減少再次發生SREs的風險，因此在應用某種雙膦酸鹽治療過程中即使發生SREs仍建議繼續用藥，換藥是否獲益還有待更多的臨床研究結果證實。

6.5.5 不良反應及用藥注意事項

雙膦酸鹽有較好的耐受性，主要不良反應包括：流感樣癥狀（骨痛、發熱、疲乏、寒戰及關節痛和肌痛）、不需治療的無癥狀血漿磷酸鹽水平降低、低鈣血癥、腎功能損害、頜骨壞死（ONJ）等，偶有注射部位的輕度反應。很少有因不良反應而中斷治療，未見長期不良反應[17]。用藥注意事項包括：①用藥前監測患者血清電解質水平，重點關注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽和鎂等指標；②選擇藥物應考慮患者的一般狀況、疾病的總體情況及同時服用的其他藥物；③雙膦酸鹽可與化療、靶向治療、放療等常規抗癌治療及鎮痛藥聯用；④用藥期間應定期（3個-6個月）監測血鈣，長期使用雙膦酸鹽應注意每日補充500 mg鈣和適量維生素D；⑤用藥期間應定期（3個-6個月）監測腎功能，肌酐清除率＞30 mL/min的患者，除口服氯膦酸鹽和伊班膦酸無需調整劑量外，其他雙膦酸鹽應根據產品說明書進行減量或延長輸注時間[48-51]；⑥對少數患者長期使用雙膦酸鹽后有發生頜骨壞死的風險（由高到低為唑來膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸[52,53]），應在用藥前進行口腔檢查，并進行適當的預防性治療；用藥期間應注意口腔衛生，盡量避免包括拔牙在內的口腔手術；如出現牙齦腫痛應停用，必要時下頜骨攝片評估風險。如治療期間無誘因出現相關癥狀或體征，應盡早聯系專科處理。增加下頜骨壞死風險的其他因素包括化療、使用糖皮質激素以及口腔衛生差合并牙周疾病和牙周膿腫。⑦靜脈應用時需注意急性期反應，發生率由高到低為唑來膦酸、帕米磷酸、伊班膦酸，可預防性或治療性使用鎮痛藥緩解，無需停藥[53,54]。鑒于可能存在上述風險，建議臨床醫生在使用雙膦酸鹽藥物時密切監護患者健康狀況，應針對患者不同狀況調整治療方案，最大程度的保障患者的用藥安全。

6.6 心理支持治療

根據骨轉移姑息治療的基本原則，應針對骨轉移及其相關并發癥提供最佳支持治療和癥狀治療，需要腫瘤臨床醫生與心理精神科醫生建立好一個多學科合作團隊。近年來，癌癥的治療已經逐漸走向整合性療法，也就是除了正統治療以外，還搭配輔助與替代療法（complementary and alternative medicine, CAM），強調身-心并重的整體治療，癌癥的治療不僅要有好的治療結果，還需要有好的治療過程。

6.6.1 與肺癌及骨轉移相關的心理精神癥狀的處理

有研究提示在癌癥患者中，心理痛苦的總患病率為35.1%，不同類型癌癥間存在差異，其中肺癌患者的心理痛苦患病率最高，達到43.4%[55]。焦慮和抑郁是癌癥患者的兩個主要癥狀，有調查表明，肺癌患者亞臨床抑郁35.3%，臨床抑郁17.9%；亞臨床焦慮48.3%，臨床焦慮25.7%[56]。沒有達到臨床診斷的心理痛苦可由臨床醫護人員給予相應的心理支持和患者教育以降低患者對疾病進展的恐懼和緊張程度，適應疾病的狀態。但是出現臨床診斷意義的焦慮和抑郁一般需要心理及精神科醫師的會診和合作指導。

6.6.2 心理治療的主要內容及方法

心理社會干預可以有效緩解癌癥患者的心理痛苦并改善總體生活質量。認知-行為治療、支持性心理治療以及家庭-夫妻治療是最核心的3種心理治療方式。癌癥患者焦慮、抑郁的常見癥狀及治療方法見附件5。

6.6.3 精神藥物干預

研究表明抗抑郁藥與抗焦慮藥物可用于癌癥患者的焦慮與抑郁癥狀[57-59]。常用癌癥患者的主要抗焦慮和抗抑郁藥物用法及注意事項參見附件6和附件7。

6.7 肺癌骨轉移治療流程

7 診療推薦

7.1 診斷推薦

對懷疑有骨轉移的肺癌病人推薦病人進行以下的檢查：

1. 放射性核素骨掃描（ECT）檢查或PET-CT檢查

2. ECT檢查陽性的部位行X線平片

3. ECT檢查陽性的部位行CT及/或MRI檢查

4. 血常規、肌酐、肝功能、電解質、血清鈣等生化指標檢查

a、改善功能狀態和生活質量的對癥支持治療；b、參見雙膦酸鹽治療方案；c、參見放射治療原則及方案；d、全身治療包括：化療、分子靶向治療等，根據腫瘤病情及全身情況來決定抗腫瘤全身治療；e、遵循WHO癌痛治療原則。

7.2 化療及分子靶向治療推薦

含鉑化療方案或聯合貝伐單抗是非小細胞肺癌骨轉移的標準一線治療方案。對攜帶EGFR敏感性突變或ALK融合基因的患者，推薦盡早使用EGFR-TKI或克唑替尼治療。

7.3 放射治療推薦

骨轉移姑息性放射治療及選擇1. 體外照射：局部或區域放療，骨轉移放射治療的常規放療方法體外照射適應證：①有骨疼痛癥狀的骨轉移灶，緩解疼痛及恢復功能；②選擇性地用于負重部位骨轉移的預防性放療（如脊柱或股骨轉移）。體外放療常用的劑量及分割方法：①每次300 cGy，共10次；②每次400 cGy，共6次；③每次400 cGy，共5次；④每次800 cGy，單次照射。放療可常規聯合雙膦酸鹽治療。2. 放射性核素：全身性內照射放療，是肺癌骨轉移的一種有效的治療手段目前骨轉移癌放射性核素治療的常用藥物包括：89Sr和153Sm。適應癥：①經臨床、CT或MRI、全身骨顯像和病理確診多發骨轉移腫瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨轉移患者；且全身骨ECT顯像病灶處有放射性濃聚；②骨轉移腫瘤患者伴骨痛；③原發性骨腫瘤未能手術切除或殘留者，或伴轉移者；④WBC＞3.5×109/L，PLT＞80×109/L。禁忌癥： ①骨顯像示轉移灶僅為溶骨型冷區；②嚴重骨髓、肝、腎功能障礙的患者；③近期（6周內）進行過細胞毒素治療的患者。常用劑量及方法：89Sr的常用劑量為1.48MBq（40μCi）/Kg體重，或111-148MBq（3-4mCi）/次，3-6個月后可重復應用；153Sm的常用劑量為18.5-37MBq（40μCi）/Kg體重，必要時每月1次，連續給藥。給藥方法：一次靜脈注射。注意：該治療發生骨髓抑制的風險較高，且恢復較慢（約12周）。

7.4 手術治療推薦

1. 負重長管狀骨內固定的適應證：①即將發生骨折；②已發生骨折；③病變直徑＞ 2.5 cm；④病變＞50% 皮質；⑤完全溶骨；⑥負重下疼痛；⑦放療后疼痛2. 脊柱轉移癌：①神經功能受損；②脊柱不穩定；③即將發生骨折；④疼痛。3. 骨盆轉移癌：①髖臼即將或已發生病理骨折；②頑固性疼痛；③對側即將發生骨折而需外科治療4. 外科治療原則：預計病人可存活三個月以上；全身狀況好，能夠耐受手術創傷及麻醉；預計外科治療后較術前更好的生活質量，能夠立即活動，要有助于進一步治療和護理；預計原發腫瘤治療后有較長的無瘤期；經全身治療后，溶骨病灶趨于局限、骨密度增高；孤立的骨轉移病灶；病理骨折風險高者。5. 外科禁忌癥：對于下列因素應考慮非手術治療：高度惡性侵襲性原發腫瘤；預計原發腫瘤治療后無瘤生存期短于3個月；經全身治療后，骨轉移灶的溶骨破壞未見好轉；全身多發骨破壞；涉及多器官轉移；全身一般條件差，有手術禁忌癥。