胸腺惡性腫瘤Masaoka-Koga分期相關術語的說明與定義

北京大學腫瘤醫院 付浩 編譯

中國胸腺瘤協作組 全體成員 審校

中國胸腺瘤協作組成員單位：上海交通大學附屬胸科醫院：方文濤（胸外科）、谷志濤（胸外科），王常祿（放療科），張杰（病理科）；復旦大學附屬中山醫院：譚黎杰（胸外科）；華山醫院：龐烈文（胸外科）；同濟大學附屬肺科醫院：陳崗（病理科）；中山大學附屬腫瘤醫院：傅劍華（胸外科）；鄭州大學附屬腫瘤醫院：李?。ㄐ赝饪疲?；青島大學醫學院附屬醫院：沈毅（胸外科）；天津醫科大學附屬腫瘤醫院：于振濤（胸外科）；四川省腫瘤醫院：韓泳濤（胸外科）；北京大學附屬第三醫院：閆天生（胸外科）；北京大學附屬腫瘤醫院：曹登峰（病理科），陳克能（胸外科），付浩（胸外科）（通訊作者：陳克能，E-mail: chenkeneng@bjmu.edu.cn；方文濤，E-mail: vwtfang@hotmail.com）

目前，胸腺惡性腫瘤尚無國際抗癌聯盟（International Union Against Cancer, UICC）和美國癌癥聯合委員會（American Joint Committeeon Cancer,AJCC）的官方分期。在2017年新版國際腫瘤分期提出較為廣泛接受的分期之前，國際胸腺腫瘤協作組織（International Thymic Malignancy Interest Group, ITMIG）仍然建議選用經Koga等修訂的Masaoka分期[1-3]。然而，Masaoka和Koga分期都存在一些模糊的術語定義，尤其是對某些細節未作出明確的定義，造成學術界的許多混亂。為此，ITMIG首先由核心工作組起草推薦定義，再交由擴展工作組提煉，并于2010年11月16日ITMIG舉辦的定義和術語研討會上進行了進一步修訂，最終經ITMIG全體成員討論后于2011年2月經ITMIG批準并被采用。其靈魂內容是ITMIG對Masaoka-Koga分期系統的許多細節問題給出了較明確定義與解釋，旨在使得大家在應用Masaoka-Koga分期的過程中更加一致，以利于相互合作、資源共享，同時便于前瞻性數據的正確收集，最終提出更合理的分期系統供臨床使用。本文就此作一綜述。

1 分期系統的歷史概述

1978年Bergh等[4]提出了一個分為三期的分期系統，I期，腫瘤位于包膜內；II期，腫瘤侵犯縱隔脂肪；III期，腫瘤侵及周圍器官或胸廓內轉移。1年以后Wilkins等[5]提出了相似的分期系統，不同之處在于II期中包括了縱隔胸膜或心包的侵犯。1981年Masaoka等[1]在對93例患者分析后提出了四期的Masaoka分期系統。1994年Koga等[2]對79例患者分析后對Masaoka分期進行了修訂，修訂后的分期系統得到了廣泛應用。實際上對聲稱應用Masaoka分期的許多機構和作者再核查時，發現實際上應用的是Koga修訂后的分期。此外，也有其他一些的分期系統，如修訂Masaoka分期，將無鏡下包膜侵犯的I期根據有無粘連分為Ia和Ib兩期[6,7]。再如美國外科病理解剖學主任協會提出的根據是否侵犯大血管將III期再進行細分[8]。一些作者推薦，III期和IV期應考慮腫瘤是否完整的切除[6,7]。1991年，一個法國的分期系統將是否完整切除納入到胸腺惡性腫瘤的分期[9]，其實這更像是一個預后分期系統，因為作者除了腫瘤分期常用的焦點（解剖分期）外，還涉及了治療結果。1991年Yamakawa等[10]分析了207例患者后提出了TNM分期，其中T分期遵循Masaoka分期，將孤立的胸膜或心包結節分為T4，IVa期，而將任何有淋巴結或遠處轉移者歸于IVb期。此后，Tsuchiya等[11]于1994年和WHO于2004年對該分期進行了修訂[12]。2005年Bedini等[13]對127例患者分析后提出了改良的TNM分期，即所謂的Istituto Nazionale Tumori分期，包括三期，I期為局限性疾病，包括了Masaoka分期中的I期和除縱隔胸膜侵犯外的II期；II期為局部進展性疾病，包括了侵犯局部結構或胸內淋巴結轉移；III期為全身性疾病，包括頸部淋巴結或胸外遠處轉移。然而，沒有任何一種TNM分期被廣泛接受，僅有針對Yamakawa分期系統的驗證研究[14,15]。

2 Masaoka-Koga分期系統

Masaoka-Koga分期系統見表1。該分期的重點是對原發腫瘤局部侵犯的描述，而對淋巴結轉移并沒有放到重要位置，這可能是源于胸腺瘤淋巴結轉移相對少見的緣故。但胸腺癌并非如此。

（1）Masaoka分期與Koga改良分期有以下幾點區別：

● Koga分期將II期定義為侵透包膜，而Masaoka分期對包膜侵犯描述的比較模糊。

● 鏡下侵犯周圍脂肪組織在Koga分期中屬于IIa期，而在Masaoka分期中屬于IIb期。

● Koga分期明確提出了“與縱隔胸膜或心包粘連但未侵透”。

（2）Masaoka-Koga分期中的模糊定義：

● 侵透包膜的確切含義是什么？

● 缺乏完整包膜的腫瘤應該如何定義？

● 肉眼侵犯但是鏡下未侵犯（無論是胸腺周圍脂肪還是鄰近器官）的腫瘤應該如何分期？

● 肉眼縱隔胸膜或心包粘連與侵犯有何區別？

● 何謂與縱隔胸膜或心包粘連？

● 如何區分侵犯和侵透縱隔胸膜？

● 累及心包的程度在IIb期和III期中描述的不夠清楚。

● 怎樣才能夠知道孤立的腫瘤病灶何時已經發生了血行轉移？

● 該分期系統是否同樣適用于胸腺癌？

Masaoka和Masaoka-Koga分期的主要爭議是I期和II期間的生存差異小，而Ⅲ期涵蓋的范圍又太廣，包括了從肉眼及鏡下穿透胸膜的粘連到侵犯主動脈、肺動脈以及心臟的所有情況。本文的目的并不是定義一個新的、更好的分期系統，這需要前瞻性的研究以及細致的分析。目的是堅持既有的分期系統，但對細節進行定義，采用統一的方式記錄前瞻性的數據，以便于更好評估這些數據。盡管目前采用的方法符合現行的分期標準，但對模糊概念進行明確定義對我們是很有幫助的。

I期 胸腺瘤定義為未侵透包膜。侵及但未侵透包膜分為I期，局限性胸腺瘤（表2，圖1）。腫瘤必須侵透包膜才能定義為侵襲性胸腺瘤（此時不再為I期）。診斷的具體操作過程在另一篇文章中討論[16]。I期胸腺瘤不能歸為良性，就像原位癌不能被認為是良性一樣。同時所有大宗病例長期隨訪都證實各種組織學類型的I期胸腺瘤都可能出現復發和轉移[17]。由于所有胸腺瘤都表現出這些惡性特征，因此所有胸腺瘤都被認為是惡性的（盡管大多數都是低級別的并可以獲得成功的治療）。在一些患者中，腫瘤包膜部分缺失，此時不能定為侵犯，應在報告中詳細記錄，例如，胸腺瘤伴部分包膜缺失，注明因包膜缺失包膜浸潤不能被評估的區域，除非有腫瘤侵犯縱隔脂肪的明確證據，否則該腫瘤仍應被歸為I期。必須認識到包膜并不是腫瘤固有的解剖學標志，而是腫瘤引起的反應性纖維粘連，因此，區域性包膜缺失是可以存在的。

II期 侵透包膜的胸腺瘤應分為II期。如果對包膜周圍組織的鏡下侵犯是局限的（例如，≤3 mm），那么腫瘤應該是IIa期，微小浸潤（圖2）[16]。如果證實腫瘤的浸潤超出了包膜，不管侵及胸腺周圍脂肪還是侵及胸腺瘤周圍的正常胸腺，都應歸為II期。與之相反，如果腫瘤在包膜缺失的區域與鄰近組織有簡單的接觸，那么腫瘤就不應該被定義為侵襲性，而應該被歸為I期。

只有鏡下證實對鄰近結構有浸潤才能被診斷為侵襲性胸腺瘤，如果只是肉眼懷疑浸潤而沒有得到鏡下證實，那么最初的懷疑在最終分期時不予考慮。在收集前瞻性數據時必須注意到這一點，以便更好的完成對該分期的細化。最初的Masaoka分期系統對可疑侵犯不需要進行鏡下確認[1,18]。但是，ITMIG共識與其它惡性腫瘤的分期方法一致，其重點在于鏡下診斷而非肉眼表現。此外，該共識對Masaoka-Koga分期系統作出了更加合理的修改，將IIa期命名為鏡下證實的微小浸潤，IIb期為鏡下證實的肉眼侵犯。

表 1 Masaoka-Koga分期系統Tab 1 Masaoka-Koga staging system

表 2 ITMIG對Masaoka-Koga分期的詳細定義Tab 2 ITMIG definition of details of the Masaoka-Koga Staging System

Masaoka-Koga分期中IIb期腫瘤是指鏡下證實的肉眼侵犯到周圍正常胸腺或縱隔脂肪組織（圖3A，圖3B）。建議還應該將侵及而沒有侵透縱隔胸膜或心包的腫瘤包括在內，但這可能難以區分。不論何時，如果腫瘤延伸到臨近縱隔胸膜或心包而沒有浸潤，那么應該注明腫瘤與縱隔胸膜或心包的距離。評估的具體操作流程在另一篇文章中進行討論[16]。

圖 1 胸腺瘤侵犯或部分侵犯纖維包膜歸為非侵襲性，包膜缺失不能歸為侵襲性。Fig 1 Penetrations within the fibrous capsule of a thymoma are classified as noninvasive, although they do (partially) invade the capsule. Absence of a capsule by itself does not constitute invasion.

圖 2 如圖所示為侵透包膜的IIa期胸腺瘤Fig 2 Schematic diagram of transcapsular invasion included in stage IIa

圖 3 A、B所示為Ⅱb期胸腺瘤。A圖可見局部區域侵犯；B圖可見廣泛累及周圍縱隔脂肪組織，但未累及胸膜或心包。Fig 3 A and B, Types of invasion included in stage IIb. This may range from ( A) a single area of localized invasion to (B) more extensive involvement of the mediastinal fat without pleural or pericardial involvement.

圖 4 A、B所示為Ⅲ期胸腺瘤。A圖可見腫瘤侵犯縱隔胸膜，或部分侵犯心包或血管；B圖可見腫瘤侵透心包、臟層胸膜或膈神經。Fig 4 A and B, Types of invasion included in stage III. A, Schematic diagram of involvement of the mediastinal pleura or partial involvement of the pericardium, or vessels.B, Penetration through the pericardium, the visceral pleura, or into the phrenic nerve.

根據有無縱隔胸膜或心包侵犯來鑒別IIb期和III期，因為這與現有的Masaoka-Koga分期是一致的（III期：肉眼侵犯…心包）。此外，定義部分侵犯或侵透縱隔胸膜或心包是很困難的。最后，過去鑒別縱隔胸膜的標準是不一致的，任何試圖對這一結構的一致性給予重視的嘗試都代表著某種進步[16]。解決該問題需要前瞻性研究，使得分期客觀并有數據支持。

如果肉眼觀察懷疑腫瘤侵犯縱隔胸膜或心包，但未得到鏡下證實，腫瘤應該被注明為粘連，但是要根據鏡下表現決定是分為I期、IIa期還是IIb期。在病理報告中應該被描述為“腫瘤粘連至但未侵犯”縱隔胸膜或心包。由于對粘連的精確定義難以表達清楚，建議粘連應該是腫瘤在肉眼觀察時與縱隔胸膜或心包緊密接觸并且需要切除。區分不伴有侵犯的單純粘連和鏡下侵犯縱隔胸膜或心包，并不是Masaoka或Koga分期系統的初衷[1,18]。但為了與其他惡性腫瘤分期相一致，需要做出這種解釋，這代表了ITMIG會員的共識。關于這一問題，也需要前瞻性的評估。

III期 Masaoka-Koga分期中的IIb期和III期對心包的描述比較模糊。我們建議所有侵及（不管是部分侵犯還是侵透）縱隔胸膜或心包的腫瘤都應該被分為III期，前瞻性的數據在收集的時候都應該注意這些細微差別。如果僅僅是侵犯到心包的纖維層或侵透漿膜層或心包漿膜層的表面，那么在病理報告中必須予以注明。縱隔胸膜是一種含實質較少的結構，建議鄰近腫瘤的彈力層不連續定為縱隔胸膜受侵犯的證據（圖4A，圖4B）。

腫瘤穿透胸膜腔侵犯到臟層胸膜也應該歸為III期。如果臟層胸膜被破壞，應該在病理報告中注明，必要時可應用彈力蛋白染色。腫瘤侵犯到肺實質或侵犯無名靜脈或其它血管結構，不管是部分侵犯還是侵透，只要鏡下證實就應歸為III期。盡管腫瘤侵犯膈神經或迷走神經在Masaoka-Koga分期中沒有詳細說明，建議將其歸為III期。受侵犯的器官以及侵犯的程度（侵及或侵透）應該被記載以便進一步研究。

III期應遵循的原則是鏡下證實，而不能僅依靠肉眼診斷。因此，僅僅是與肺、膈神經或心包等結構粘連而缺乏鏡下證實的侵犯不能分為III期。只有侵犯到心包內結構時，才能肉眼診斷III期。主動脈、上腔靜脈或肺動脈外表面的孤立種植結節，應歸為IVa期。

IVa期 孤立于原發腫瘤的胸膜或心包腫瘤結節應歸為IVa期。這些孤立的腫瘤結節可以位于臟層或壁層胸膜或心包或心外膜表面（圖5A）。胸腺惡性腫瘤直接侵犯到心包或胸膜表面，而非孤立的結節應歸為Ⅲ期。

IVb期 腫瘤累及胸腺周圍淋巴結為IVb期。這包括前縱隔、氣管旁和隆突下淋巴結以及沿胸腺上極走行的淋巴結?？v隔其它部位的淋巴結或胸腔內的淋巴結轉移也應歸為IVb期。胸腔外淋巴結（鄰近胸腺的頸部淋巴結除外）應該考慮為遠處轉移（但是并不會改變分期），這與其它腫瘤的定義相一致（例如肺癌）。

結節位于肺組織內，且結節和胸膜表面之間有正常肺組織被定義是遠處轉移。累及胸腔外組織（鄰近胸腺的頸部區域除外）也應歸為遠處轉移（圖5B）。

推薦應用的術語是肺轉移和胸腔外轉移而不是血行轉移。前者描述的是實際的解剖學位置而后者指的是純理論上的擴散機制。沒有數據來證實所推測的機制，越來越多來源于其它腫瘤的人體數據表明轉移擴散機制是復雜的，它涉及到粘附、遷移、種植、血管生成等，不單純是血液中出現腫瘤細胞。

ITMIG雖然對Masaoka-Koga分期作了詳細的解釋，但需要前瞻性研究來證實。這就需要一個足夠詳細數據庫來研究這些細節問題。需要統一的標準收集數據，從起點上達成一致。這里所推薦的定義就代表了這樣一種統一，這些定義可能存在武斷性且很大程度上尚未得到證實，但是將來一旦獲得充分的數據則會發生實質的改變。推薦的定義主要集中在病理學分期上，因為這也是Masaoka-Koga分期的焦點所在。我們認識到制定更好的術前臨床分期的必要性，但是本文只討論對一種既存分期系統作出一致性解釋的必要性。臨床分期的意義需單獨討論。

ITMIG所采用的定義與之前的Masaoka-Koga分期有一些小的差別。之前發表的文章沒有明確定義縱隔胸膜或心包侵犯的范圍，對界線的劃分存在爭議。事實上，在ITMIG討論之初也是存在這些爭議的，但最后所有成員統一提出了該爭議的明確定義。也許，與之前的Masaoka和Koga分期最明顯的區別在于本文提出的分期規定肉眼懷疑的侵犯必須得到鏡下證實。實際上其它腫瘤分期都是采用的這種標準，因此不推薦胸腺瘤在該問題上采用其它分期標準。

ITMIG推薦將Masaoka-Koga分期應用于胸腺瘤和胸腺癌（包括胸腺類癌瘤和其他胸腺腫瘤的少見類型）。當病例數據缺乏時，最好的方法是保持數據的一致性和簡單化。因為胸腺癌的淋巴結轉移較胸腺瘤更為常見，這種分期方法也許是值得懷疑的，但提出兩種不同分期方法應該基于強有力的研究數據。