胸腺惡性腫瘤化療的相關定義和策略

北京大學腫瘤醫院 付浩 編譯

中國胸腺瘤協作組 全體成員 審校

中國胸腺瘤協作組成員單位：上海交通大學附屬胸科醫院：方文濤（胸外科）、谷志濤（胸外科），王常祿（放療科），張杰（病理科）；復旦大學附屬中山醫院：譚黎杰（胸外科）；華山醫院：龐烈文（胸外科）；同濟大學附屬肺科醫院：陳崗（病理科）；中山大學附屬腫瘤醫院：傅劍華（胸外科）；鄭州大學附屬腫瘤醫院：李?。ㄐ赝饪疲磺鄭u大學醫學院附屬醫院：沈毅（胸外科）；天津醫科大學附屬腫瘤醫院：于振濤（胸外科）；四川省腫瘤醫院：韓泳濤（胸外科）；北京大學附屬第三醫院：閆天生（胸外科）；北京大學附屬腫瘤醫院：曹登峰（病理科），陳克能（胸外科），付浩（胸外科）（通訊作者：陳克能，E-mail: chenkeneng@bjmu.edu.cn；方文濤，E-mail: vwtfang@hotmail.com）

胸腺惡性腫瘤是少見的上皮源性腫瘤，但部分腫瘤侵襲性強且治療效果不佳[1]。胸腺瘤多發于前縱隔，手術切除是主要的根治性治療方式[1]。然而，30%的患者確診時即為進展期胸腺瘤，包括侵犯鄰近臟器，向胸膜、心包播散，以及胸腔外臟器的轉移。對于進展期胸腺瘤，化療有兩個明確目的，其一是降低腫瘤負荷為后續手術或放療創造機會，其二是延長疾病的控制時間。對于術后復發可以采取相同的化療策略。盡管胸腺癌發病率很低，但診斷時多已是晚期，全身性治療顯得尤為重要。

雖然已有前瞻性臨床試驗，但胸腺腫瘤化療仍建立在回顧性研究的基礎上[2-21]。這些研究表明胸腺瘤對某些細胞毒性化療藥物較為敏感，但胸腺癌的敏感性較之胸腺瘤為差。然而，研究中患者的詳細信息（如疾病范圍或一般狀況）記錄不全，治療的程序也模糊不清，難以比較。因此，有必要建立國際胸腺腫瘤協作組構建胸腺腫瘤前瞻性數據庫，建立統一、規范的定義和標準。ITMIG已經對生存、復發評估終點以及療效評估的方法進行了定義，但關于化療的問題，包括治療順序、一般方案和類固醇激素的作用等尚未作出統一標準。為此，ITMIG首先由一個核心工作組回顧分析現有文獻資料，并對胸腺瘤化療的定義提出初步建議，由包括放射腫瘤專家在內的一個擴大工作組再次進行討論。最終由所有ITMIG會員討論并于2010年11月16日批準。本文就此作一綜述。

1 胸腺腫瘤的化療

1.1 治療目的 化療可用于胸腺腫瘤治療的不同階段（表1）。對于局部進展期腫瘤，化療可以是根治性治療的組成部分，治療目的是獲得長期無瘤生存。因此對于局部進展期腫瘤，常采用化療聯合局部治療的模式，如術前化療+手術、手術+術后化療或放化療。對于進展期或已發生遠處轉移的胸腺瘤患者，化療是姑息性治療手段，目的是改善腫瘤相關癥狀，雖然有理由希望延長腫瘤控制時間，但并不期望根治腫瘤，此時，化療就是單一的治療手段。

因化療目的不同化療的反應率和生存率也有所不同，因此建議在化療開始前首先明確治療目的：①化療目的是根治性或姑息性？②對以根治性為目的的化療，接下來擬行手術或放療或二者聯合？然而最終治療目的的確認需要根據腫瘤反應和其他指標進行調整，研究者應以化療患者最終接受的治療方案記錄治療目的，包含以上信息的前瞻性數據庫可以使不同中心的報告有效的整合。由于初始化療后行手術治療和放療的兩組患者數量差異較大（表2），提示這些研究的入組標準也不一致。這就要求我們記錄統一的入組標準、治療目的和最終給予的治療方案。

1.2 化療記錄的要求 各研究中心報告術前、術后和姑息性化療時，應包括下列內容：①應用何種細胞毒類藥物；②化療周期數；③最終是否實施＞70%計劃劑量[22]。此閾值常用于II期臨床試驗，以確定化療藥物的有效性。應當根據NCI不良反應分級標準（CTC），系統地評估并記錄急性和慢性化療毒性反應[23]。記錄3-5級毒性反應和劑量限制性毒性反應。胸腺瘤患者生存時間長于其他惡性腫瘤，因此研究者應額外關注慢性和遲發性毒性反應的準確評估。尤其值得注意的是，蒽環類藥物與放療或手術聯用可增加心臟毒性，可引起副腫瘤性心肌炎[24]。

胸腺腫瘤化療療效評價應按ITMIG規定的標準描述[25]。胸腺瘤和胸腺癌的結果應分開報告，療效評價的主要手段為CT掃描。接受奧曲肽治療的患者，應記錄治療前奧曲肽掃描結果[26]。建議系統地記錄抗腫瘤治療及對副瘤綜合征治療的效果，如特異性的藥物或免疫抑制劑的應用[27]。

1.3 根治性化療 根治性化療的模式包括術前或放療前化療、同步放化療以及術后化療（表1和圖1）。

1.3.1 初始化療 初始化療是指無遠處轉移的局部進展期胸腺腫瘤患者的初始治療（Masaoka-Koga分期為II期-VIa期的患者）[28]。胸腺瘤對化療的敏感為初始化療提供了理論基礎。初始化療的主要目的是增加R0切除率，后者是胸腺腫瘤最重要的預后因素[29]，常用化療藥物見表2。通常行2-4周期初始化療，末次化療后3-4周行增強CT評效。如果手術切除是局部進展期胸腺腫瘤的主要治療目的，那么最終治療方案取決于初始化療后的腫瘤反應（圖1）。在最大宗的研究報道中，70%-80%患者可以獲得緩解（表2）。預期能夠獲得R0切除的患者接受手術。末次化療至手術的間隔時間應小于8周。在最大宗的研究報道中，大部分患者在化療后接受了手術，其中約50%的患者達到R0切除，對于這些患者的化療則定義為“術前化療+手術”。若患者不適合行手術治療，如無法達到R0切除，或無法耐受手術者，可以在化療后考慮根治性放療（表1）[30]。根治性放療在無法行手術治療的患者中的治療意義需要進一步研究探索。文獻報道，0-50%接受化療的患者最終在化療后接受了放療，因此，對此類患者最終治療則定義為“根治性放化療”（表2）。末次化療至放療的間隔時間應小于6周。化療也可以和放療同步進行。如果腫瘤負荷導致放療劑量過大，或合并癥導致放療相關毒性風險增加，從而無法行放療僅作了單一的化療（圖1），則治療策略就應定義為單純化療。單一化療是姑息性治療，文獻報道0-21%局部進展期胸腺腫瘤患者接受初始化療后，最終無法行手術、放療或其他局部治療而最終的治療策略被定義為姑息性化療（表2）。

表 1 胸腺惡性腫瘤化療相關報告指南Tab 1 Summary of reporting guidelines and data fields for thymic malignancies treated with chemotherapy

表 2 局部進展期胸腺惡性腫瘤的初始化療或放化療Tab 2 Primary chemotherapy or chemoradiation for locally advanced thymic malignancies

對局部進展期胸腺瘤化療的報告建議（表1）：①應該用“初始化療”代替“誘導化療或新輔助化療”；②避免使用“可切除、潛在可切除、不可切除”等術語，而應提供腫瘤的整體分期[28]；③報告中應指出初始化療目的，如術前或放療前化療；④應報告全部患者的最終治療策略，包括術前化療+手術、放療前化療+放療、根治性化放療、或姑息性化療；⑤胸腺瘤和胸腺癌應單獨分析。值得一提的是，一些研究中報告了局部進展期胸腺腫瘤患者術前化療聯合序貫或同步放療，這樣的治療策略應定義為“術前放化療”（表2）。

1.3.2 術后化療 胸腺瘤根治性手術后復發率低，僅有少數文獻報道術后化療在胸腺瘤中的作用[29]。輔助化療藥物和初始化療用藥類似。法國一項研究[31]報道了21例IIIIVa期的胸腺瘤患者，術后化療方案為環磷酰胺+阿霉素+順鉑。MD Anderson腫瘤中心的兩個術后放療+化療研究中，應用的方案為環磷酰胺+阿霉素+順鉑+潑尼松[15,32]。目前的指南不推薦胸腺瘤患者術后化療。

然而，胸腺癌患者常出現術后局部或遠處復發[33]。在一項92例胸腺癌患者的報道中，術后化療組5年生存率82%，術后放化療組5年生存率47%，術后放療組5年生存率74%，無術后治療組5年生存率72%[29]。但該報道樣本量較小，因此需要多中心合作，設計更好的研究進一步探索術后化療的作用。

關于胸腺腫瘤術后化療的報告，建議：①使用“術后化療”代替“輔助化療或鞏固化療”以使其可以名副其實并與放療的表述一致[30]；②將胸腺瘤和胸腺癌單獨分析；③應記錄切緣狀況（R0/R1/R2）。R2切除術后的化療也定義為術后化療，因為手術是根治性目的而并非診斷性目的，這點和術后放療的定義一致[30]。R2切除術后，放療可以和化療序貫或同步應用，稱之為術后放化療。術后化療應在術后12周內開始，若術后計劃行放療和化療，放療在12周內開始，化療在12周后開始。術后檢查發現復發或疾病進展后行化療，應定義為“疾病復發化療”，而并非術后化療。

表 3 晚期胸腺惡性腫瘤姑息化療方案Tab 3 Palliative chemotherapy regimens in advanced thymic malignancies

圖 1 胸腺惡性腫瘤治療方案及定義總結Fig 1 Summary and defini-tions of treatment strategies involving chemotherapy in thymic malignancies

1.3.3 姑息性化療 姑息性化療作為轉移性胸腺腫瘤的基本治療手段，通常不再進行手術或放療（表1）。局部進展期胸腺腫瘤）行化療后無法行手術或放療者，定義為姑息性化療（圖1），其目的是改善腫瘤相關癥狀，期望獲得腫瘤緩解和延長疾病控制，而并非根治腫瘤。已有數個前瞻性和回顧性研究報道了姑息性化療應用的藥物療效，但均不是隨機對照研究，無法判斷哪種方案效果更好（表3）。蒽環類藥物為基礎的化療方案似乎緩解率較高?？傊?，推薦使用至少3種化療藥物且不多于6個周期的聯合化療方案。在姑息性化療中，隨著疾病進展可能需要使用多個化療方案。推薦使用“一線化療、二線化療、三線化療”這樣的描述。

1.3.4 復發后化療 復發后化療是指接受根治性治療，腫瘤完全消失后出現腫瘤復發而給予的化療。姑息性化療后未獲得完全根治的患者進展后所行的再次化療，應定義為二線或三線化療，而不是復發后化療。與上述情況類似的是復發性胸腺腫瘤治療也可能是根治性的，治療方式包括化療、手術、放療。對于放療，建議使用和初始化療相同的術語，但要指出是復發后放療。

2 皮質醇在胸腺腫瘤中的應用

2.1 對療效評估的影響 已知皮質醇有減少淋巴細胞的效應[35,36]。和未接受皮質醇治療的患者相比，接受皮質醇治療患者的胸腺脂肪、纖維結締組織含量明顯增加，生發中心減少，皮髓質分化更差。皮質醇治療后的改變類似于老齡或急性應激反應，保留肌上皮基質，但胸腺淋巴組織減少。在淋巴細胞型胸腺瘤（AB/B1/B2）中，通過減少淋巴細胞，皮質醇可使病灶明顯縮小，但并無抗腫瘤效應。 目前有關皮質醇在胸腺瘤治療中作用的研究數據較少。ECOG（東部腫瘤協作組）的一項II期臨床試驗對比了聯用奧曲肽和皮質醇（潑尼松 0.6 mg/kg/d）和單用奧曲肽的療效，接受皮質醇治療組患者緩解率更高（38% 與11%）[26]。

既然皮質醇對療效評估有一定影響，因此建議在研究中報告患者是否接受大于0.5 mg/kg/d的潑尼松或等效劑量的其他類固醇激素，以及皮質醇治療的時間。0.5 mg/kg/d潑尼松的閾值來源于ECOG臨床試驗中的數據，借此區分于其他為減低化療反應而臨時使用的低劑量激素。建議單獨報告和分析接受皮質醇治療和未接受皮質醇治療兩組患者的反應率。皮質醇治療后含淋巴細胞的胸腺瘤的療效評價標準是否應該不同于不含淋巴細胞的胸腺瘤尚不清楚，需要前瞻性研究證實。

2.2 對復發/進展定義的影響 已知感染、燒傷、皮質醇治療或化療停止后，尤其是嬰幼兒應用高劑量化療后，均可引起胸腺組織增大，此現象稱之為胸腺反跳性增生[37-39]。據報道反跳性增生可發生于皮質醇停藥后2個月-14個月，持續2個月-45個月，胸腺組織體積增大，淋巴濾泡數量不增加[40]。對于胸腺瘤患者尚未報道反跳性增生，但需要討論其對療效評估的影響。建議對停止化療或皮質醇治療后15個月內表現為局部復發的患者要考慮反跳性增生的可能。

特殊的影像學表現可以幫助鑒別胸腺增生和腫瘤復發，典型胸腺增生表現為胸腺組織對稱性、均勻性增大。胸腺增生和胸腺腫瘤均可能與血管關系密切但未達到侵犯的程度[40]。FDG標記的PET掃描在鑒別診斷上沒有幫助，增生和腫瘤表現出相似的葡萄糖攝取率[41]。有探索增強MRI在鑒別胸腺瘤和胸腺增生方面作用的研究[42]。治療結束后15個月內發生的胸腺增大，如果通過影像檢查無法確診，則推薦活檢。

總之，化療在胸腺腫瘤中的作用尚待進一步研究，已有的材料有許多定義上的混亂，本文就胸腺瘤化療的概念作了介紹，希望有助于前瞻數據庫的建立。