胸腺腫瘤預(yù)后因素的現(xiàn)狀

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 付浩 編譯

中國(guó)胸腺瘤協(xié)作組 全體成員 審校

中國(guó)胸腺瘤協(xié)作組成員單位：上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院：方文濤（胸外科）、谷志濤（胸外科），王常祿（放療科），張杰（病理科）；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院：譚黎杰（胸外科）；華山醫(yī)院：龐烈文（胸外科）；同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院：陳崗（病理科）；中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：傅劍華（胸外科）；鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：李?。ㄐ赝饪疲?；青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：沈毅（胸外科）；天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：于振濤（胸外科）；四川省腫瘤醫(yī)院：韓泳濤（胸外科）；北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院：閆天生（胸外科）；北京大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：曹登峰（病理科），陳克能（胸外科），付浩（胸外科）（通訊作者：陳克能，E-mail: chenkeneng@bjmu.edu.cn；方文濤，E-mail: vwtfang@hotmail.com）

當(dāng)患者被診斷某種疾病后，患者最想知道的信息就是該疾病的預(yù)后。預(yù)后受多種因素的影響，而對(duì)于腫瘤而言，最重要的因素是腫瘤累及的解剖范圍，這就是腫瘤分期。分期系統(tǒng)不應(yīng)與預(yù)后相混淆，腫瘤分期僅為預(yù)后的一部分內(nèi)容。預(yù)后還會(huì)受治療、患者個(gè)體因素（如合并癥）、腫瘤特異相關(guān)因素和其他因素的影響，這些都參與構(gòu)成預(yù)后因素。目前，ITMIG聯(lián)合IASLC在UICC和AJCC的領(lǐng)導(dǎo)下，正在著手制定一個(gè)實(shí)用的正式的分期系統(tǒng)。制定解剖學(xué)分期系統(tǒng)的一個(gè)必然而重要的環(huán)節(jié)是評(píng)估預(yù)后因素。通過(guò)回顧文獻(xiàn)尋找有用的預(yù)后因素是這一過(guò)程的第一步。

一般來(lái)說(shuō)，對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行研究和分類(lèi)是最基本的。但是人們常常存在疑惑，因?yàn)椴磺宄畏N因素與結(jié)果有關(guān)，如一個(gè)因素可能與總生存有關(guān)，可能與疾病是否治愈有關(guān)，也可能與是否有治療反應(yīng)有關(guān)。在特殊情況下，預(yù)后因素可能是特異性的，如某因素只是手術(shù)治療的胸腺瘤患者的預(yù)后因素，而另一個(gè)因素則是放化療患者的預(yù)后因素。預(yù)后因素可以分為幾類(lèi)：腫瘤相關(guān)因素，也就是最主要的因素，患者個(gè)體因素，也就是即使沒(méi)有腫瘤，這些因素也存在，和環(huán)境因素，比如能否獲得最佳治療之類(lèi)的事情。一旦我們確定了某個(gè)預(yù)后因素，我們會(huì)立即開(kāi)始試圖把結(jié)果改變?yōu)槲覀兿肟吹降哪菢樱z驗(yàn)該預(yù)后因素的的真實(shí)性）。最后，需要理解，在確定預(yù)后因素的過(guò)程中，存在很多統(tǒng)計(jì)學(xué)陷阱和錯(cuò)誤影響預(yù)后因素的準(zhǔn)確性，這在另一篇文章中討論[1]。由于對(duì)判斷預(yù)后因素的經(jīng)驗(yàn)存在不足，故急需在此方面投入研究。本文就目前胸腺瘤預(yù)后因素的現(xiàn)狀作以下綜述。

1 方法

檢索1980-01-01至2010-12-31發(fā)表的關(guān)于胸腺瘤或胸腺癌的生存或復(fù)發(fā)的英文文獻(xiàn)。并追加檢索每篇被檢文獻(xiàn)后面的參考文獻(xiàn)、近期專(zhuān)著的相關(guān)章節(jié)和綜述文獻(xiàn)、和作者自己查找的獨(dú)立文獻(xiàn)。除了總生存和復(fù)發(fā)，我們沒(méi)有評(píng)估其他結(jié)局的預(yù)后因素，主要是因?yàn)閮H有幾個(gè)單中心研究。

對(duì)胸腺惡性腫瘤而言，復(fù)發(fā)是評(píng)估預(yù)后最好的方法，這在近期ITMIG的一篇具有里程碑意義的文章中有討論。遺憾的是，幾乎沒(méi)有研究對(duì)此加以強(qiáng)調(diào)。關(guān)于復(fù)發(fā)的分析我們納入了無(wú)疾病生存的概念，盡管將復(fù)發(fā)和死亡視為平等的研究終點(diǎn)存在一定問(wèn)題，因?yàn)槿菀椎玫剑钥偵媸亲畛Ｓ玫难芯拷K點(diǎn)。但是，它不是一個(gè)理想的研究終點(diǎn)，因?yàn)楹芏嘈叵倭龌颊咚烙谄渌?，即使?fù)發(fā)其存活時(shí)間也較長(zhǎng)[2]。不同的研究使用不同的方法，例如總生存和胸腺瘤特異性生存，這將得出不同的生存結(jié)果。但是，因?yàn)榉治龅哪康氖窃u(píng)估不同因素的預(yù)后價(jià)值，因此有必要利用不同評(píng)估方法來(lái)提高結(jié)論的可靠性。一個(gè)良好的預(yù)后因素必須具有獨(dú)立意義，而且必須評(píng)估與其他因素的交互作用。正因?yàn)槿绱耍疚膬H納入多因素分析的研究。多因素分析的方法和分析因素的因素?cái)?shù)目或特征不限。僅納入病例數(shù)大于等于75例的研究。因?yàn)榻?jīng)過(guò)粗略估算至少需要75例患者，才能使3個(gè)中等效應(yīng)的因素達(dá)到80%的檢驗(yàn)效能[2]。

本文納入研究報(bào)道的病例范圍很廣泛，多數(shù)病例為接受手術(shù)治療者，也包括了除手術(shù)外還有輔助治療的患者。為了評(píng)估這些患者，加入了不同治療方式的比例（如表所示）。納入研究中未作亞組分析，部分因?yàn)楦餮芯康姆椒ú煌瑫r(shí)也因?yàn)闃颖玖枯^少，達(dá)不到統(tǒng)計(jì)分析量。此外，報(bào)道特殊病例組的研究數(shù)量有限，得不出任何結(jié)論，因而未納入分析。另有幾個(gè)研究包括了不同治療類(lèi)型的患者；如上兩種情況我們只選用其中的手術(shù)結(jié)果。本文排除了重復(fù)的文獻(xiàn)，或者同一單位先后兩篇一個(gè)樣本量小一個(gè)樣本量大的文章。但是本文納入了同是一個(gè)單位的病例，雖有重疊但每篇中均有不同特征的病例的文章。本文將研究的數(shù)據(jù)提取列表，并將在多因素分析中P值小于等于0.05的因素記錄為陽(yáng)性因素[2]。因?yàn)槎嘁蛩胤治龅姆椒ú煌?，可能?huì)有較高的假陽(yáng)性率。例如，一個(gè)變量被分為兩組選取了最好的界值作分界線，從而導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)上過(guò)度樂(lè)觀的結(jié)果，稱(chēng)之為“雙向挖掘”[1,2]。我們將這些有高假陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)的研究列表分析，用這樣的方法是不能分析實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)的。

對(duì)于樣本量有限的研究，因其檢驗(yàn)效能低，可出現(xiàn)假陰性結(jié)果。如果報(bào)道的因素P值大于0.05，該因素記錄為陰性。根據(jù)研究樣本量、分析因素的數(shù)量和差異的大小能夠進(jìn)行粗略的估算。我們對(duì)研究的陰性結(jié)果進(jìn)行了先驗(yàn)估計(jì)，這種粗略的評(píng)估達(dá)到中等效應(yīng)至少需要80%的檢驗(yàn)效能。最后，我們發(fā)現(xiàn)所有大于75例患者的研究都符合這一要求。

不是所有的研究都分析同樣的因素，有些重要因素漏評(píng)會(huì)嚴(yán)重影響結(jié)果，但是本文并沒(méi)有試圖對(duì)此糾正，因此，我們盡可能全面的搜集了數(shù)據(jù)。報(bào)道中記錄為陽(yáng)性、陰性或未評(píng)估的數(shù)據(jù)，提供了預(yù)后因素的總體概況。此外，很多報(bào)道選擇二分變量方法，但是選擇的分界值又各不相同，本文努力綜合了這些界值相似的數(shù)據(jù)，并在表格下方作了注釋。

一些研究報(bào)道了不同的多因素分析，例如，有些包含而另一些不包含一些因素，或使用不同的定義的研究。因?yàn)槿狈ε袛鄻?biāo)準(zhǔn)，本文將這些研究分別獨(dú)立的列在表中。另外，在一些研究對(duì)某些主要因素作了多因素分析以便肯定某一因素的影響或其與其他因素的關(guān)聯(lián)[3-8]。這似乎能加強(qiáng)MVA的目的以便找出哪些因素真正影響生存，而哪些又是偏倚造成（假陽(yáng)性）。在這些研究分析中沒(méi)有包含所有研究因素時(shí)，我們收集其子集分析數(shù)據(jù)（例如，有分期沒(méi)有組織學(xué)，有組織學(xué)沒(méi)有分期）。通過(guò)收集所有的子集分析，希望呈現(xiàn)出一個(gè)較少偏倚的整體概況。然而，這也說(shuō)明研究過(guò)程中會(huì)存在潛在的偏倚。本文排除了其中一項(xiàng)研究，因?yàn)樵撗芯吭诜治雒總€(gè)因素時(shí)，去除了其他具有潛在意義的因素。同時(shí)因?yàn)檫@個(gè)研究沒(méi)有報(bào)道整體的多因素分析，雖然其結(jié)果存在偏倚，甚至對(duì)于哪個(gè)因素加入或去除都沒(méi)有詳細(xì)報(bào)道。

總結(jié)數(shù)據(jù)時(shí)，本文計(jì)算了具有顯著差異的多因素研究的比例。對(duì)此應(yīng)該非常謹(jǐn)慎的解釋?zhuān)驗(yàn)檫@篇文獻(xiàn)中可能有我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的許多假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果。對(duì)于少于5篇總生存研究或少于3篇復(fù)發(fā)研究中分析的因素，不列在表中，因?yàn)閺倪@些有限的數(shù)據(jù)中不能得出有意義的結(jié)論。

2 結(jié)果

按照上述檢索和納入標(biāo)準(zhǔn)，共納入29篇有關(guān)生存預(yù)后因素的多因素研究和12篇復(fù)發(fā)預(yù)后因素的多因素研究。少數(shù)研究中既包括生存預(yù)后又包括了復(fù)發(fā)預(yù)后因素的分析[4,8,9]，按照方法部分的描述將每種分析列在表中。結(jié)果見(jiàn)表1和表2，圖1和圖2。

在多數(shù)研究中并沒(méi)有患者的詳細(xì)資料，但可被粗略看成是為了接受根治性治療，關(guān)于接受治療的數(shù)據(jù)總結(jié)在表中。大多數(shù)患者接受手術(shù)治療，約一半的患者接受了放療和約25%的患者接受的化療。其中值得一提的是：de Jong[11]作的隊(duì)列研究，Cowen[22]報(bào)道中患者僅接受了放療，Lucchi[25]報(bào)道的所有患者都患有重癥肌無(wú)力。

對(duì)于復(fù)發(fā)和生存均有確切顯著性意義的因素是分期，多數(shù)研究是比較分期I期+II期與III期+IV期的治療。多數(shù)研究都采用Masaoka或Masaoka-Koga分期，事實(shí)上，在所有的分期系統(tǒng)中，這種二分法產(chǎn)生基本相同的兩組患者。應(yīng)該明確說(shuō)明的是，這些多因素分析中的大多數(shù)沒(méi)有明確I期與II期，II期與III期，III期與IVa期之間預(yù)后的差別，或是從I期到IVb期之間預(yù)后連續(xù)的變化的過(guò)程[35]。但是，多項(xiàng)研究表明復(fù)發(fā)和生存逐漸變差，盡管存在是否I期和II期之間有預(yù)后差異的問(wèn)題。盡管這些預(yù)后因素研究存在局限性，但是不難看出分期是有用的預(yù)后因素。

表 1 預(yù)后因素多因素分析Tab 1 Multivariate Analysis of Factors Predicting Better Survival

表 2 復(fù)發(fā)率或無(wú)疾病生存預(yù)后因素的多因素研究Tab 2 Multivariate Analysis of Factors Predicting Lower Rates of Recurrence or Disease-Free Survival

另一個(gè)對(duì)于復(fù)發(fā)和生存相對(duì)肯定的預(yù)后因素是完全切除，很明顯這只能用于手術(shù)治療的亞組患者。盡管完整切除率與腫瘤的分期明確相關(guān)，但是經(jīng)多因素分析得出R0切除似乎是具有獨(dú)立意義的預(yù)后因素[35]。

胸腺惡性腫瘤的組織亞型也是很重要的預(yù)后因素，但很難全面評(píng)估。首先，組織分類(lèi)方法不統(tǒng)一，盡管近來(lái)更多的使用了WHO分類(lèi)系統(tǒng)[37,38]。其次，病理醫(yī)生對(duì)于組織分類(lèi)的標(biāo)準(zhǔn)有差異[39-41]。最大的問(wèn)題是多數(shù)研究只報(bào)道了組織分型的預(yù)后價(jià)值，而沒(méi)有說(shuō)明具體組織亞型之間的差異。此外，在多數(shù)研究中二分法的使用，首先選擇最大化差異，之后進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)（即，雙向挖掘）。在這些研究中最佳二分法使用了很多不同的分界值，這使得其結(jié)果可信度降低。胸腺癌似乎始終與最差的生存相對(duì)應(yīng)，但是還不能得出是否是獨(dú)立的預(yù)后因素。本文試圖用多因素分析的方法在包含和不包含胸腺癌的組群中對(duì)此進(jìn)行探索，結(jié)果表明包含有胸腺癌的研究與僅包含胸腺瘤的研究相比，總生存之間有差異（67%比42%）。但是，在評(píng)估復(fù)發(fā)的研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異。

圖 1 生存相關(guān)因素的多因素分析。提示為陽(yáng)性預(yù)后因素研究占納入多因素分析（1980-01-01至2010-12-31，病例數(shù)＞75例的研究）的百分比。*提示老年患者生存差的研究的比例。Hist, 組織類(lèi)型；MG，重癥肌無(wú)力；MVA，多因素分析；N，驗(yàn)證該因素的研究數(shù)量；St，分期；Thy Ca，胸腺癌；w/o，無(wú)。Fig 1 Factors associated with increased survival by multivariate analysis. Percentage of studies finding a factor prognostically significant for survival in multivariate analysis in studies of 75 patients from January 1, 1980, to December 31, 2010. *Percentage of patients showing that older patients had worse (not increased)survival. Hist, histologic typing； MG, myasthenia gravis； MVA,multivariate analysis； N, number of studies examining this factor； St,stage； Thy Ca, thymic carcinoma； w/o, without.

圖 2 復(fù)發(fā)相關(guān)因素的多因素分析。提示為復(fù)發(fā)或無(wú)疾病生存良好預(yù)后因素的研究占納入多因素分析（1980-01-01至2010-12-31，病例數(shù)＞75例的研究）的百分比。Hist, 組織類(lèi)型；MG，重癥肌無(wú)力；MVA，多因素分析；N，驗(yàn)證該因素的研究數(shù)量；St，分期；Thy Ca，胸腺癌；w/o，無(wú)。Fig 2 Factors associated with decreased recurrence by multivariate analysis. Percentage of studies finding a factor prognostically significant for recurrence or disease-free survival in multivariate analysis in studies of75 patients from January 1, 1980, to December 31,2010. Hist, histologic typing； MG, myasthenia gravis； MVA, multivariate analysis； N,number of studies examining this factor； St, stage； Thy Ca,thymic carcinoma； w/o, without.

年齡因素影響很小，年齡似乎不影響復(fù)發(fā)。有人可能會(huì)作出這樣的預(yù)言，如果年齡對(duì)復(fù)發(fā)沒(méi)有影響，那么預(yù)測(cè)老年患者的生存會(huì)更差，因?yàn)槔夏耆怂烙谄渌虻娘L(fēng)險(xiǎn)增加。但是，幾項(xiàng)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)于總生存，年齡是一個(gè)良好的預(yù)后因素，也有相當(dāng)?shù)难芯空J(rèn)為它是一個(gè)不良預(yù)后因素。但是這些研究中年齡的分界值選取不同。鑒于這樣矛盾的結(jié)果，最好不要將年齡視為有效的預(yù)后因素。

在少數(shù)研究中，發(fā)現(xiàn)體積小的腫瘤是復(fù)發(fā)和生存良好的預(yù)后因素。性別和重癥肌無(wú)力似乎對(duì)復(fù)發(fā)或生存不具有預(yù)后意義。

僅少數(shù)文獻(xiàn)對(duì)其他因素作了研究。有關(guān)生存因素包括：時(shí)間段[11,13,15,16]，復(fù)發(fā)的出現(xiàn)與否[8,18,24,31]，是否有重癥肌無(wú)力之外的副瘤綜合征[14,16,21,24]，癥狀輕重[16,23]，是否有合并癥[6,15]，淋巴樣增生與否[6,28]，重癥肌無(wú)力的緩解與否[8,42]，輔助放療與否[9,42]，輔助化療與否[22]，放療劑量大小[31]，是否有第二原發(fā)腫瘤[23]，是否侵犯大血管[17]，是否侵犯胸膜[31]，是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]，是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[14]，重癥肌無(wú)力的分級(jí)和多學(xué)科治療的順序[42]，術(shù)前是否活檢[23]，細(xì)胞異型性與強(qiáng)度指數(shù)[16]，患者PS評(píng)分[32]。所有這些研究因素均未發(fā)現(xiàn)有預(yù)后意義，但發(fā)現(xiàn)下列情況，4篇研究時(shí)間段的文獻(xiàn)中有1篇表明有預(yù)后意義[13]，4篇研究復(fù)發(fā)時(shí)間的文獻(xiàn)中有1篇表明有預(yù)后意義[31]，2篇研究重癥肌無(wú)力緩解的文獻(xiàn)中有1篇表明具有預(yù)后意義[42]，還有1篇認(rèn)為大血管侵犯有預(yù)后意義[17]。

其他被研究的因素有（3篇以?xún)?nèi)）：復(fù)發(fā)時(shí)間[15,33]，術(shù)前治療狀態(tài)[34]，輔助化療與否[22]，多學(xué)科治療順序[31]，放療劑量大小[31]，是否有合并癥[6,15]，除重癥肌無(wú)力之外的副瘤綜合征[21,33]，淋巴樣增生與否[6,28]，血管或周?chē)Y(jié)構(gòu)侵犯與否[33]，胸膜侵犯與否[31]，和種族[34]。除了胸膜侵犯外（僅一篇研究支持），所有這些因素均不具有預(yù)后意義[31]。

總之，目前還沒(méi)有整合好的實(shí)用的預(yù)后系統(tǒng)，大家正在思考建立這樣一個(gè)系統(tǒng)。盡管檢驗(yàn)預(yù)后因素有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法有了很大發(fā)展，但尚未被廣泛認(rèn)可。由于急需胸腺瘤的預(yù)后判斷系統(tǒng)，預(yù)后因素的定義不能等到所有的框架構(gòu)成后才確立。但是，我必須認(rèn)識(shí)到定義預(yù)后因素是一個(gè)演變的過(guò)程，對(duì)目前已有的這些預(yù)后因素要持懷疑態(tài)度。

本文試圖說(shuō)明現(xiàn)有研究中統(tǒng)計(jì)分析的不足，以便在前瞻性研究中避免，但非常困難?？偟膩?lái)說(shuō)，在我們獲得的這些研究中，大多數(shù)使用的方法帶有得出假陽(yáng)性預(yù)后因素的風(fēng)險(xiǎn)，這在更嚴(yán)格的分析中不能重復(fù)。分析發(fā)現(xiàn)，在有相似結(jié)果的研究中多少包含有強(qiáng)有力的統(tǒng)計(jì)方法。關(guān)于假陰性結(jié)果，多是由于試圖利用有限的數(shù)據(jù)評(píng)估大量的因素所造成的，我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何報(bào)道分析有非常有限的檢驗(yàn)效能。但是，需要注意的是，報(bào)道研究的樣本僅允許檢驗(yàn)具有中度或高度效應(yīng)的預(yù)后因素；任何因素都不能排除對(duì)預(yù)后有低度效應(yīng)表現(xiàn)。在這些研究中，很多時(shí)間跨度有20年甚至更長(zhǎng)。僅有少量研究把治療時(shí)間段作為預(yù)后因素，分析其效應(yīng)，僅一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11,13,15,16,33]。隨著時(shí)間變化的臨床實(shí)踐和胸腺惡性腫瘤各方面定義的不同，導(dǎo)致了很多含糊不清問(wèn)題，這迫使我們對(duì)現(xiàn)有預(yù)后因素需要從根本上加以認(rèn)識(shí)。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，分期和完全切除可作為有效的預(yù)后因素。性別和重癥肌無(wú)力表現(xiàn)沒(méi)有預(yù)后意義。腫瘤大小的預(yù)后意義需要進(jìn)一步研究，大小的分界值選擇存在一些問(wèn)題，不規(guī)則腫瘤大小如何測(cè)量也存在問(wèn)題。腫瘤組織分類(lèi)的影響也需要進(jìn)一步研究。一些單中心研究中的生存曲線一致表明胸腺癌有著更差的預(yù)后，因此，這一病理類(lèi)型在所有的分期系統(tǒng)都被特別關(guān)注。胸腺癌預(yù)后差的一致事實(shí)表明組織分類(lèi)具有預(yù)后意義，但何時(shí)需要排除這些腫瘤尚不清楚。關(guān)于胸腺癌的組織學(xué)分類(lèi)問(wèn)題目前正在討論。因此，在明確其他組織類(lèi)型是否具有預(yù)后意義之前，暫不將胸腺癌視為獨(dú)立的預(yù)后因素，其預(yù)后意義有待于進(jìn)一步的研究。

由于胸腺腫瘤生長(zhǎng)較慢的生物學(xué)行為，將復(fù)發(fā)作為評(píng)估預(yù)后的方法要優(yōu)于總生存。一般來(lái)講，關(guān)于復(fù)發(fā)預(yù)后因素的數(shù)據(jù)（表2）與總生存的數(shù)據(jù)是平行的（表1）。因此大多數(shù)研究使用無(wú)疾病生存作為研究終點(diǎn)，這至少可以部分的解釋類(lèi)似的結(jié)果。把復(fù)發(fā)和死亡視為等同的研究終點(diǎn)是不明智的。僅有4項(xiàng)研究將重點(diǎn)集中在復(fù)發(fā)[22,26,33,34]，這顯然是要在將來(lái)預(yù)后研究中必須解決的問(wèn)題。