低劑量替羅非班在老年急性ST段抬高心肌梗死急診冠脈介入治療中的應用

任琳 王文廣 王倩 張晶 湯秀英 馮建雙 楊紅梅 王慶勝

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)已成為導致老年人死亡的最常見疾病之一。急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)已成為急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)再灌注治療的主要手段。血小板激活、黏附聚集并釋放活性物質，是心肌梗死發病的關鍵環節，所以急診PCI中如何有效、合理地抗血小板治療，對于開通梗死相關冠狀動脈、改善心功能等均有重要意義。替羅非班是血小板膜糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結合，抑制血小板聚集的最后通路，有更強的阻斷血小板聚集能力。研究表明急診PCI術后應用替羅非班可以改善心肌血供，減少心肌壞死［1-2］。但因為替羅非班存在出血甚至致命性出血的風險［3］，所以在老年患者中應用替羅非班仍有爭議。本研究旨在評價≥75歲老年STEMI患者接受急診冠脈造影檢查及介入治療聯合應用標準劑量與低劑量替羅非班抗血小板治療的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取從2009年3月至2013年3月在我院因STEMI行急診冠脈造影的老年患者172例，發病時間均＜6 h。所有對象均獲得知情同意。

1.2 入選和排除標準 入選標準:(1)老年人(≥75歲);(2)符合美國心臟協會/美國心臟病學院(AHA/ACC)的AMI診斷標準;(3)至少2個連續的心電圖導聯有ST段抬高，肢體導聯＞0.1 mV，胸導＞0.3 mV;(4)入院時均有持續胸痛癥狀;(5)發病時間＜6 h;(6)血流動力學穩定;(7)冠脈造影顯示適合PCI。排除標準:(1)血液系統疾病;(2)血管造影或病變不適合PCI;(3)應用阿司匹林、氯吡格雷、肝素存在相對或絕對禁忌證，或對替羅非班的已知任何成分過敏;(4)收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞110 mmHg;(5)嚴重的血流動力學障礙，心源性休克;(6)腎功能不全、肝功能衰竭或其他嚴重的疾病;(7)既往有冠狀動脈旁路移植術史。

1.3 治療方法 根據隨機數字表將其隨機分為3組:對照組術前僅基礎用藥:阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg，靜脈推注肝素100 μg/kg;標準劑量組在術前基礎用藥基礎上加用標準劑量替羅非班，負荷量(10 μg/kg)在3 min 內靜脈推注后以0.10 ～0.15 μg/(kg·min)靜脈滴注維持48 h;低劑量組在術前基礎用藥基礎上加用低劑量替羅非班，負荷量(5 μg/kg)在3 min內靜脈推注后以0.05～0.075 μg/(kg·min)靜脈滴注維持24 h。急診PCI只干預梗死相關血管。3組患者術后均每12 h皮下注射低分子肝素1 mg/kg，持續7 d;術后均長期口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d;根據病情長期服用調脂藥，血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)，β-受體阻斷劑等其他二級預防藥物。

1.4 3組基本資料比較 3組患者一般臨床特征比較，差異無統計學意義(P＞0.05，表1)。3組患者冠狀動脈造影結果差異無統計學意義(P＞0.05，表2)。

表1 3組患者一般情況比較

表2 3組冠狀動脈造影情況比較(n，%)

1.5 PCI成功的標準 (1)殘余狹窄＜10%;(2)罪犯血管血流TIMI 3級;(3)無主要心臟并發癥(包括死亡、再發AMI、急診冠狀動脈旁路移植術等)發生。

1.6 觀察指標及檢測方法

1.6.1 術后再灌注指標:TIMI血流、心肌再灌注(my-ocardial blush grade MBG)分級、ST段抬高總和回落百分比(resolution of the sum of ST-segment elevation，sum-STR);MBG分級選取最佳投射角度，給予足夠曝光時間，直至冠狀靜脈顯影。由兩名有經驗的介入醫師單獨進行評價，MBG 0級:無心肌顯影或對比密度;MBG 1級:有少許心肌顯影或造影劑密度;MBG 2級:有中度心肌顯影或造影劑密度，但不及同側或對側非梗死相關動脈造影的心肌顯影或造影劑密度，心肌部分灌注;MBG 3級:正常的心肌顯影或造影劑密度。MBG 0～1級為心肌無再灌注，MBG 2～3級為心肌再灌注。sumSTR為術前與術后90 min心電圖上相關導聯ST段抬高總和差值，除以術前ST段抬高總和。sumSTR＞70%為ST段完全回落，sumSTR 30% ～70%為ST段部分回落，sumSTR＜30%為無ST段回落。

1.6.2 術后1周查心臟超聲多普勒測定左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)和左室收縮末期內徑(LVESD)。

1.6.3 觀察3組患者住院期間死亡、再梗死、靶血管重建和腦卒中等心血管事件，觀察出血事件及消化道不良癥狀的發生率。出血事件按GUSTO出血分級標準［4］判斷:(1)嚴重或威脅生命的出血:顱內出血或血流動力學受損且需要干預的出血;(2)中度出血:需要輸血，但不導致血流動力學受損傷的出血;(3)輕微出血:不符合嚴重和中度出血標準的出血。消化道不良癥狀包括中上腹脹痛不適、燒灼感、反酸、噯氣或惡心、嘔吐等，消化道出血表現為嘔血、便血或大便隱血試驗陽性(排除痔瘡所致)。

1.7 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料用±s表示。組間比較采用方差分析。計數資料以百分率表示。不符合正態分布的計量資料以中位數表示，組間比較采用秩和檢驗。率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后再灌注指標比較 3組患者開通梗死相關血管后TIMI血流率、MBG率、術后sumSTR比較，差異有統計學意義，標準劑量組和低劑量組均高于對照組(P＜0.05)，但標準劑量組和低劑量組比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

2.2 3組 LVEF、LVEDD、LVESD 比較 3組 LVEF、LVEDD、LVESD 差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

2.3 3組MACE發生率比較 3組患者住院期間死亡、再梗死、靶血管重建和腦卒中等心血管事件發生率比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

2.4 3組出血事件及消化道不良癥狀的發生率比較3組患者嚴重及中度出血發生率無差別(P＞0.05)，輕微出血事件發生率標準劑量組高于低劑量組和對照組(P＜0.05)，但低劑量組和對照組相比，差異無統計學意義。3組消化道不良癥狀發生率差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 3組術后臨床結果比較

3 討論

3.1 替羅非班的有效性 再灌注治療和抗栓治療是AMI的核心治療手段。急診PCI能及時開通梗死相關動脈(IRA)，是目前STEMI的首選治療方案。但是，高齡STEMI患者急診冠狀動脈介入時常會產生“無復流”或“慢復流”現象，從而影響PCI的療效［5］。盡管術前給予負荷劑量阿司匹林及氯吡格雷能有效提高急診PCI的成功率，但其對減少術中無復流的發生作用仍是有限的。阿司匹林和氯吡格雷只能分別阻止血小板活化的一條途徑，然而，血小板活化還有其他途徑。替羅非班是一種特異性較高的非肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，其作用環節在血小板聚集的最后共同通路，通過精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸序列占據Ⅱb/Ⅲa的交聯位點，競爭性抑制纖維蛋白介導的血小板聚集，因此它可以更徹底抑制血小板聚集，防止血小板血栓的形成，從而減少缺血事件的發生率。研究亦證實，在AMI患者行PCI的同時應用替羅非班可獲得更好的心肌灌注，減少心肌無復流區域壞死面積，挽救心功能［6］。

在AMI行急診PCI開通IRA，血流恢復TIMI3級的患者，并不能完全說明心肌在微循環水平也得到了完全灌注。TIMI血流分級反映的是心外膜血流情況，為間接心肌灌注參數，很多血流恢復TIMI 3級的患者，心電圖相關導聯抬高的ST段并不是都能迅速明顯回落。而sumSTR能反映STEMI患者經過再灌注治療后早期微循環灌注和左心室功能恢復情況［7］。sumSTR由于注重相關部位導聯的整體變化水平而使預測靈敏度下降。MBG分級法具有客觀、簡單、經濟、重復性好等特性，在臨床上用于評價心肌水平再灌注得到了充分的肯定［8］。

臨床上對心肌再灌注水平的單一方法評價結果都有一定局限，采用不同檢測方法聯合分析，對血流速度、微循環結構及功能三方面綜合評價，能更準確地反映心臟整體狀態，提高心肌灌注評價的敏感性及準確性。我們將TIMI 3級，sumSTR＞50%和MBG 3級作為再灌注治療成功的標準，在這三方面進行對比。本研究中172例AMI患者均已成功實行急診PCI，使用替羅非班的患者，無論標準劑量組和低劑量組，TIMI 3級，sumSTR＞50%和MBG 3級率均明顯高于對照組，提示聯用替羅非班明顯減少無血流和慢血流的發生，提高心肌微循環灌注。而標準劑量組和低劑量組對比，TIMI 3級，sumSTR＞50%和MBG 3級率無差別，說明在療效方面低劑量與標準劑量組相當。

3.2 替羅非班的安全性 替羅非班的主要不良反應是出血和血小板減少，其潛在的出血并發癥仍是臨床所關注的重點。出血事件發生率及死亡率與抗血小板藥物劑量呈強相關［9］，而且老年患者的血小板抑制率比年輕患者更高。

本研究中3組患者均聯用三聯抗栓治療:阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素，3組均未發生血小板減少癥，標準劑量組的總出血事件和輕微出血事件增加，與低劑量組和對照組比較差異有統計學意義，而低劑量組與對照組比較差異無統計學意義。說明應用低劑量替羅非班是安全可行的。

本研究為單中心研究，且樣本量較小，觀察時間較短，替羅非班對于老年STEMI患者的有效性和安全性尚需更大規模的多中心隨機雙盲試驗證實。

［1］王文斌，曹樹軍，王立中，等.急性ST段抬高心肌梗死急診介入治療中不同途徑應用替羅非班的療效分析［J］.中國醫藥導報，2013，10(9):43-45.

［2］王立中，俞曉薇，趙冬婧，等.替羅非班聯用前列地爾對急診經皮冠脈介入治療術后心肌梗死患者心肌再灌注和心功能短期預后的影響［J］.中國醫藥導報，2013，10(17):77-82.

［3］Huynh T，Piazza N，DiBattiste PM，et al.Analysis of bleeding complications associated with glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptors blockade in patients with high-risk acute coronary syndromes:insights from the PRISM—PLUS study［J］.Int J Cardiol，2005，100(1):73-78.

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