細(xì)胞死亡的方式

楊欣

如同每個(gè)生物一樣，細(xì)胞也會(huì)有出生和死亡的生命周期。細(xì)胞的死亡有多種形式。現(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的死亡主要有3種形式：一是細(xì)胞的自然死亡，二是細(xì)胞凋亡，三是細(xì)胞焦亡。

人體細(xì)胞的種類、數(shù)量和壽命

人體細(xì)胞約有200余種，包括神經(jīng)細(xì)胞、上皮細(xì)胞、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、肝細(xì)胞、腎細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞等。其中一些細(xì)胞又可以細(xì)分為很多種類，如內(nèi)分泌細(xì)胞有甲狀腺細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、胰島細(xì)胞等；巨噬細(xì)胞分為噬中性粒細(xì)胞、噬堿性粒細(xì)胞、噬酸性粒細(xì)胞等。

T細(xì)胞的分類更復(fù)雜，分為輔助性T細(xì)胞（TH），具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能；抑制性T細(xì)胞（TS），具有抑制細(xì)胞免疫及體液免疫的功能；效應(yīng)T細(xì)胞（TE），具有釋放淋巴因子的功能；細(xì)胞毒T細(xì)胞（TC），具有殺傷靶細(xì)胞的功能；遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)T細(xì)胞（TD），有參與變態(tài)反應(yīng)的作用；放大T細(xì)胞（TA），有擴(kuò)大免疫效果的作用；記憶T細(xì)胞（TM），有記憶特異性抗原刺激的作用。

人體細(xì)胞的總量約在40萬(wàn)億～60萬(wàn)億個(gè)之間，細(xì)胞的平均直徑為10微米～20微米。除成熟的紅細(xì)胞外，所有細(xì)胞都有一個(gè)細(xì)胞核，是調(diào)節(jié)細(xì)胞作用的中心。人的細(xì)胞中體積最大的是成熟的卵細(xì)胞，直徑約為0.1毫米；最小的是血小板，直徑只有約2微米。

人體細(xì)胞依種類不同而有不同的壽命，這也是它們的自然壽命，就像人到了一定年齡就會(huì)壽終正寢一樣。人體壽命最長(zhǎng)的是神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元），與人的壽命等同，人活多少歲，神經(jīng)細(xì)胞就活多少歲。人體壽命最短的細(xì)胞是一些白細(xì)胞，只能活幾小時(shí)。其他還有壽命各異的細(xì)胞，如腸黏膜細(xì)胞壽命為3天；肝細(xì)胞壽命為500天；紅細(xì)胞平均壽命120天；血小板壽命為7～14天，精子（精細(xì)胞）壽命為3～5天等。

人體內(nèi)每分鐘有約1億個(gè)細(xì)胞自然死亡，當(dāng)然也有相同數(shù)量的細(xì)胞產(chǎn)生。在培養(yǎng)條件下，人體細(xì)胞平均可培養(yǎng)50代，每一代相當(dāng)于2.4年，稱為弗列克系數(shù)。根據(jù)這一系數(shù)，人的平均壽命應(yīng)為120歲。但是，現(xiàn)階段，一般人都活不到這一壽限。這也為生命現(xiàn)象的研究提供了一個(gè)方向，可以從細(xì)胞死亡的方式去探討和延長(zhǎng)人的壽命。

上述細(xì)胞的死亡方式是一種新老交替或新陳代謝的自然過(guò)程，因此，這樣的細(xì)胞死亡也是一種自然死亡。

細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡有類似細(xì)胞自然死亡的地方，但最大的特點(diǎn)是一種生理性、主動(dòng)性的死亡，也是一種主動(dòng)性的“自覺(jué)自殺行為”，而非病理性死亡，所以又叫“程序性細(xì)胞死亡”。英國(guó)的西德尼·布倫納、美國(guó)的H·羅伯特·霍維茨和英國(guó)的約翰·E·蘇爾斯頓由于發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡的規(guī)律而共同獲得2002年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

研究人員對(duì)線蟲(chóng)的研究發(fā)現(xiàn)，有一組特殊的基因控制著線蟲(chóng)的細(xì)胞凋亡過(guò)程。布倫納首先用線蟲(chóng)進(jìn)行試驗(yàn)，證明化合物EMS（乙基甲磺酸）可以誘導(dǎo)線蟲(chóng)基因組中的一些特殊的基因突變，這種突變正是細(xì)胞凋亡的信號(hào)。在這些基因的調(diào)控下，線蟲(chóng)這種總共有1090個(gè)細(xì)胞的簡(jiǎn)單生物在發(fā)育期間有131個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生了生理性凋亡，因此線蟲(chóng)的成蟲(chóng)就由959個(gè)細(xì)胞組成。

接著，蘇爾斯頓證明了死亡細(xì)胞的DNA的降解需要nuc-1基因編碼的蛋白質(zhì)。后來(lái)，霍維茨證明了首要的兩個(gè)真正的“死亡基因”，ced-3和ced-4，因?yàn)閏ed-3和ced-4是實(shí)施細(xì)胞死亡的前提條件。再后來(lái)，霍維茨又證明了另一個(gè)基因ced-9是抗凋亡基因，其功能是與ced-3和ced-4相互作用以免除細(xì)胞的死亡。

細(xì)胞凋亡可以解釋很多生命現(xiàn)象。例如，癌癥和多囊腎是一些該凋亡的細(xì)胞不凋亡造成的。老年性癡呆則是大量神經(jīng)細(xì)胞過(guò)早凋亡造成的。另一方面，細(xì)胞凋亡也是一種“自覺(jué)自殺行為”，如果沒(méi)有這種自殺，人的進(jìn)化發(fā)育和生長(zhǎng)就會(huì)陷于混亂。例如，人的進(jìn)化是在發(fā)育過(guò)程中去掉了尾巴，這正是細(xì)胞凋亡的結(jié)果，正如蝌蚪在發(fā)育過(guò)程中通過(guò)程序性細(xì)胞死亡而丟掉尾巴一樣。

同樣，在人類胚胎發(fā)育中，手指與腳趾的形成也需要一部分細(xì)胞程序性死亡，如此才可能生成指、趾，如同樹(shù)木的枝椏。如果沒(méi)有程序性細(xì)胞死亡，指與指、趾與趾之間就會(huì)連接在一起，像鴨子的蹼一樣，趾與趾之間是連在一起的。

細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡是一個(gè)新的術(shù)語(yǔ)，用來(lái)描述另一種類型的細(xì)胞程序性死亡。盡管細(xì)胞焦亡類似于細(xì)胞凋亡，也是細(xì)胞的一種自殺行為，但是前者與后者有很大的區(qū)別。細(xì)胞焦亡是一種病理性的自殺，但細(xì)胞凋亡不是病理性自殺，而是一種細(xì)胞的生理性自殺。所以，發(fā)生細(xì)胞焦亡的一般是那些被病毒或細(xì)菌感染的細(xì)胞，如被艾滋病病毒感染的免疫細(xì)胞。但發(fā)生細(xì)胞凋亡的是那些并未被細(xì)菌和病毒感染的正常細(xì)胞。

美國(guó)加利福尼亞州舊金山的格拉斯頓分子病毒學(xué)家沃勒·格林等人發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡其特征為快速的質(zhì)膜破裂及炎性細(xì)胞內(nèi)容物的釋放，最終誘發(fā)組織細(xì)胞呈現(xiàn)一種介于凋亡與壞死之間的特殊程序性死亡。這個(gè)過(guò)程在多種疾病模型中發(fā)揮著重要作用。例如，細(xì)胞焦亡廣泛參與感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等的發(fā)生和發(fā)展，并發(fā)揮重要作用。

最能解釋細(xì)胞焦亡的是感染了艾滋病病毒的T細(xì)胞的死亡。格林等人發(fā)現(xiàn)，淋巴組織中絕大多數(shù)的CD4T細(xì)胞盡管能夠抵抗艾滋病病毒完全感染，但是，它們卻會(huì)通過(guò)細(xì)胞焦亡來(lái)犧牲自身的存在。而且，CD4T細(xì)胞的焦亡會(huì)將更多的CD4T細(xì)胞吸引到病變區(qū)域，由此形成一種惡性循環(huán)，從而對(duì)免疫系統(tǒng)造成嚴(yán)重破壞。所以，CD4T細(xì)胞不是被艾滋病病毒殺死的，而是自殺而亡。

格林等人在2010年的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，艾滋病病毒感染淋巴組織中的CD4T細(xì)胞后，后者分成兩種情況，一種是艾滋病病毒并不能在CD4T細(xì)胞中復(fù)制，因此艾滋病病毒感染這類細(xì)胞并不成功，而且，這類細(xì)胞要占CD4T細(xì)胞的95%，但是這類細(xì)胞會(huì)自己死亡。這種現(xiàn)象引發(fā)了格林等人進(jìn)一步了解艾滋病病毒的興趣。

在最近的研究中，格林等人在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)了兩種情況都會(huì)導(dǎo)致CD4T細(xì)胞的焦亡。其一是，當(dāng)艾滋病病毒感染一些CD4T細(xì)胞并且能在其中復(fù)制艾滋病病毒自身時(shí)，使得CD4T細(xì)胞死亡，不過(guò)，這類CD4T細(xì)胞只占少數(shù)。另一種情況是，當(dāng)艾滋病病毒感染大部分CD4T細(xì)胞時(shí)，后者是不會(huì)允許艾滋病病毒在T細(xì)胞內(nèi)復(fù)制艾滋病病毒的，這類不允許艾滋病病毒復(fù)制的T細(xì)胞應(yīng)當(dāng)是抗御艾滋病病毒的主流力量，但是，這類T細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞焦亡。

利用細(xì)胞焦亡

格林等人揭示的CD4T細(xì)胞被艾滋病病毒感染而死亡的機(jī)理被美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所主任安東尼·福希譽(yù)為揭開(kāi)了艾滋病病毒感染的近30年的謎底。不過(guò)，這項(xiàng)研究的意義不僅限于此，而是可以利用這一機(jī)理找到預(yù)防和治療艾滋病的新方法。

過(guò)去的研究表明，人被細(xì)菌或病毒感染后，被感染的細(xì)胞會(huì)釋放一些炎癥信號(hào)來(lái)吸引更多的免疫細(xì)胞幫忙，以清除病原體。T細(xì)胞被艾滋病病毒感染后同樣會(huì)這么做，這就是釋放炎癥因子。但是，被艾滋病病毒感染后的T細(xì)胞的這一傳統(tǒng)做法卻事與愿違，導(dǎo)致了相反的結(jié)果。T細(xì)胞被艾滋病病毒感染后會(huì)產(chǎn)生焦亡，與此同時(shí)會(huì)釋放炎癥信號(hào)吸引更多的T細(xì)胞來(lái)救援被感染的T細(xì)胞。但是，這些奔赴而來(lái)的細(xì)胞又會(huì)受到艾滋病病毒的感染，從而遵循之前受感染的T細(xì)胞死亡的方式而死亡。

如果能抑制T細(xì)胞的焦亡，尤其是抑制那些感染了艾滋病病毒卻不會(huì)允許艾滋病病毒在自身內(nèi)部復(fù)制的T細(xì)胞的焦亡，就有可能增強(qiáng)人體的免疫力來(lái)治療艾滋病。這個(gè)設(shè)想也已得到研究的支持。格林等人發(fā)現(xiàn)，CD4T細(xì)胞中有一個(gè)叫作IFI16的蛋白是已知的引發(fā)炎癥免疫反應(yīng)的一種蛋白復(fù)合物的組成部分。當(dāng)他們通過(guò)遺傳操控敲除CD4T細(xì)胞的IFI16時(shí)，就能夠抑制細(xì)胞焦亡。

格林等人發(fā)現(xiàn)，一種現(xiàn)有的藥物可以抑制細(xì)胞培養(yǎng)物中的CD4T細(xì)胞的死亡，而且這種抑制劑還可以抑制炎癥反應(yīng)。因此，格林等人計(jì)劃一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，在艾滋病病毒感染者中測(cè)試這種抑制劑阻斷細(xì)胞焦亡的能力有多大。

不過(guò)，也有研究人員對(duì)細(xì)胞焦亡機(jī)理有不同理解。法國(guó)賽諾菲首席科學(xué)家納貝爾認(rèn)為，避免T細(xì)胞焦亡是一把雙刃劍，T細(xì)胞死亡或許正是這些免疫細(xì)胞控制艾滋病病毒繼續(xù)復(fù)制并擴(kuò)散的有效手段，沒(méi)有CD4T細(xì)胞，艾滋病病毒就失去了宿主，也就不會(huì)存在。所以，阻止細(xì)胞焦亡未必對(duì)艾滋病病毒感染者有利。但是，格林對(duì)這一觀點(diǎn)不以為然，他們?cè)?jīng)檢查過(guò)不讓T細(xì)胞焦亡是否會(huì)促進(jìn)艾滋病病毒感染的加快，結(jié)果并沒(méi)有這種現(xiàn)象發(fā)生。所以，格林等人認(rèn)為，細(xì)胞焦亡并不是宿主細(xì)胞限制艾滋病病毒感染的策略，阻止細(xì)胞焦亡應(yīng)當(dāng)是治療艾滋病的另一種有效手段。

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