癌癥新認識

王小莜

最近，研究人員和臨床醫生在癌癥發病機理、癌癥特點以及癌癥治療等方面都有一些新的發現，這些發現為癌癥防治提供了更多的思路和線索。

癌細胞喜冷怕熱

美國羅茲韋爾帕克癌癥研究中心的伊麗莎白·雷帕斯基研究小組發現，低溫能夠改變癌細胞的生長和擴散方式。

雷帕斯基等人比較了生活在22～23攝氏度和30～31攝氏度的幾個常見癌癥小鼠模型的腫瘤形成、生長率和轉移，結果發現，生活在30攝氏度的小鼠的4種不同類型的移植腫瘤比生活在22攝氏度的小鼠的移植腫瘤生長更緩慢，當然這兩組小鼠都維持了正常體溫。相似地，在更高溫度環境中生活的小鼠身上致癌物引發的腫瘤和一個移植的乳腺腫瘤向肺部轉移都得到了更好的控制。

這意味著，在22攝氏度的相對低溫下生活的小鼠比生活在30攝氏度下的小鼠癌細胞生長會更快，更有侵略性。而且，寒冷環境會增加多種類型腫瘤的生長速度，如乳腺癌、皮膚癌、結腸癌、胰腺癌等。

相對寒冷環境有利于腫瘤生長的原因在于，機體主要通過T細胞來識別并摧毀癌細胞，但癌細胞會通過產生抑制T細胞的信號來對抗T細胞的攻擊。這種阻擊與反阻擊的過程會一直持續下去，直到一方勝利。在寒冷和溫度舒適的環境下，小鼠體內都有相同數量的攻擊癌細胞的T細胞，但是，在寒冷環境中癌細胞可以抑制T細胞的殺傷力，讓癌癥能生長和擴大。相反，在溫度舒適環境下，小鼠體內的T細胞尋找癌細胞能力更強，攻擊性也更好，T細胞分泌抗癌的物質也更多，所以能較好地控制癌細胞的生長和發展。

不過，在患癌癥之前的環境對小鼠癌癥發展進程沒有影響。在癌癥形成后，寒冷才會讓癌細胞生長更快。這個發現對未來癌癥的治療有一些啟示，如果提高癌癥周圍的溫度，可能有利于T細胞殺滅癌細胞。

癌癥發病機理

癌癥發生的原因一直是各國研究人員致力研究的重大課題。過去，研究人員發現，LIN28蛋白在生殖細胞癌癥，如睪丸癌、卵巢癌等的發病中起了很大作用。2013年英國劍橋大學的穆雷等人進一步證實，LIN28蛋白是促發生殖細胞癌的關鍵開關。所有的生殖細胞癌中都含有大量的LIN28蛋白，該種蛋白增多會降低let-7調節分子的水平；反過來，let-7調節分子水平降低也會增加細胞中多種促癌蛋白的含量，其中也包括LIN28蛋白。

這就形成了一個惡性循環，在這個循環中，LIN28蛋白起著關鍵作用，是這個循環的開關，它影響著癌細胞的多種屬性。不過，通過降低細胞內LIN28蛋白含量，或者直接增加let-7分子水平，都可以逆轉這種惡性循環。因為這兩種方法都可以降低促癌蛋白的水平，抑制癌細胞生長。

生殖細胞癌可以發生在各個年齡段的人身

上，化療可以在一定程度上治療該類癌癥，但化療產生的副作用也很嚴重，會損害患者的聽力，造成腎臟、肺葉以及骨髓損傷。現在，發現了生殖細胞癌發生的原因對防治這類癌癥提供了方向。因為，LIN28蛋白可以是一個重要的治療靶標，由此可以研發靶向治療的新藥物，從而減少化療毒性，提高患者的生存率。

與此相關的是，中國科技大學和美國賓夕法尼亞大學研究人員合作，弄清了以前人們對P73蛋白的困惑。他們的研究證明，P73蛋白可激活癌細胞中的磷酸戊糖途徑，從而導致腫瘤細胞增殖。P73蛋白是P53蛋白家族成員之一，通常被視為一種潛在的腫瘤抑制因子。然而P73蛋白在人類癌細胞中很少發生缺失或突變，反而呈現高水平的表達。P73蛋白在癌細胞中高水平的表達是否有利于腫瘤細胞生長一直困擾著科學界。

中美研究人員發現，P73蛋白通過葡萄糖代謝旁路（磷酸戊糖途徑），在腫瘤的發生發展中發揮重要作用。高水平表達的P73蛋白使葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活性大大增強，激活了在正常細胞中較少被使用的代謝旁路——磷酸戊糖途徑，細胞中大量的葡萄糖通過這一旁路被消耗。這一代謝途徑無法產生細胞生長必需的能量，而是產生大量戊糖與強還原劑——還原型輔酶Ⅱ（NAPDH）。戊糖用于合成核苷酸，還原型輔酶Ⅱ則參與脂肪酸合成和清除一種對腫瘤細胞有抑制作用的氧化物，由此讓腫瘤細胞無限制地生長。

在正常的有氧、無氧情況下，細胞分別進行有氧代謝和糖酵解，但腫瘤細胞無論在有氧或無氧情況下都通過糖酵解進行代謝，大量消耗葡萄糖，從而讓癌細胞生長。因此，干預磷酸戊糖途徑或許是治療腫瘤的有效途徑。

新發現的促癌分子

白細胞介素（簡稱白介素）最初是指由白細胞產生又在白細胞之間起調節作用的細胞因子。

不過，白介素現在是指一類分子結構和生物學功能已基本明確，具有重要調節作用而統一命名的細胞因子，它和血細胞生長因子同屬細胞因子。兩者相互協調，相互作用，共同完成造血和免疫調節功能。白介素在傳遞信息，激活與調節免疫細胞，介導T、B細胞活化、增殖與分化，以及在炎癥反應中起重要作用。

白介素種類繁多，但是現在得到承認的成員有15個。盡管白介素在免疫細胞的成熟、活化、增殖和免疫調節等一系列過程中均發揮重要作用，而且它們還參與機體的多種生理及病理反應，但是，研究人員也發現一些白介素與癌癥生長有關，至少促進了癌癥的生長。

過去已經發現，白介素-6和白介素-11能促進癌細胞生長和擴散，但是卻認為前者的促癌作用大，而后者的促癌作用小。現在，澳大利亞沃爾特伊麗莎白醫學研究所的研究人員特蕾西·帕博斯凱和馬提亞斯·恩斯特等人發現，白介素-11才是促進癌細胞生長與擴散的最重要的一個細胞因子。

研究人員與澳大利亞墨爾本CSL制藥公司合作進行的一項研究發現，如果阻斷白介素-11的信號，則能阻止動物的胃癌和腸癌生長，并且使腫瘤縮小。研究人員現在并不清楚為何白介素-11會促進癌細胞生長。過去的研究發現，白介素-11可刺激漿細胞增殖及T細胞依賴的B細胞發育；促進巨核細胞的形成及成熟，提高外周血血小板數目；與白介素-1和白介素-4協同作用刺激休止期造血干細胞的增殖；影響紅細胞的生成及分化；調節肝細胞血漿蛋白基因的表達，誘導急性期蛋白生成。

不過，研究人員認為，白介素-11的促癌生長可能類似于白介素-6，因為多發性骨髓瘤的惡變B細胞既能產生白介素-6，又能對白介素-6發生應答，提示白介素-6可能是這些癌細胞的自分泌性生長因子。

目前，腸癌和胃癌這兩種癌癥是全球常見的癌癥之一。現在，研究人員發現阻斷白介素-11的信號能阻止胃癌和腸癌生長，這就有可能成為抗癌療法的新靶點。而且墨爾本CSL制藥公司已經開發出一些針對白介素-11受體的候選藥物，有望在胃癌和腸癌的治療中發揮作用。

干細胞與癌癥治療

在癌癥治療上，干細胞的作用也得到體現。一種是針對癌癥干細胞來治療癌癥，一種是利用干細胞來裝載藥物以治療癌癥。

加拿大多倫多瑪嘉烈醫院癌癥中心的約翰·迪克等人發現BMI-1基因是結腸癌干細胞的關鍵調節器及自我更新、增殖和細胞存活周期的驅動器。然后，他們利用現有的小分子抑制劑成功阻斷了BMI-1，證明這種方法可以有效治療結腸癌。結腸癌是西方國家中第三大致死疾病，約65%的結腸癌患者都有BMI-1生物標志。這也意味著，阻斷BMI-1的藥物和療法可以讓大部分結腸癌患者獲得較好的療效。

間充質干細胞（MSC）是干細胞的一種，在機體大部分組織中廣泛存在，并且較容易獲得。除了自我更新和多向分化潛能外，間充質干細胞還具有免疫調節作用以及向損傷部位遷移的特性。利用這個特性，可以作為抗腫瘤藥物載體在腫瘤靶向治療中發揮重要作用。中國科學院上海生命科學研究院健康科學研究所的時玉舫研究小組發現，一型干擾素（IFNα）是在臨床上廣泛應用的抗腫瘤藥物，但其半衰期較短，在治療腫瘤時的使用劑量較高，會給病人帶來嚴重副作用。

該研究小組利用間充質干細胞作為載體來運載一型干擾素，構建了能高效、持續分泌功能性一型干擾素的間充質干細胞（MSC-IFNα）復合體。利用這種復合體對黑色素瘤進行治療，結果表明，間充質干細胞-一型干擾素復合體可以在體內腫瘤部位存活超過兩周，并且間充質干細胞-一型干擾素復合體可以有效地抑制B16黑色素瘤細胞的增殖，促進黑色素瘤細胞死亡，其抗腫瘤機制與NK細胞和CD8+T細胞相關。

而且，間充質干細胞-一型干擾素復合體產生的一型干擾素劑量盡管遠低于臨床使用劑量，但治療效果卻明顯優于高劑量一型干擾素的治療效果。間充質干細胞-一型干擾素復合體不僅采用的一型干擾素劑量低，而且效果好，也減少了化療的副作用，是一種理想的腫瘤靶向治療及藥物緩釋載體。

【責任編輯】張田勘