吡格列酮及二甲雙胍對(duì)初發(fā)2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的療效

李會(huì)會(huì) 姜 濤 康 慨

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院內(nèi)分泌科, 北京 100038)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是潛在的代謝綜合征(MS)組分之一，不僅可以導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝衰竭，而且與2型糖尿病、肥胖、脂代謝紊亂和胰島素抵抗密切相關(guān)，是心血管疾病的預(yù)測(cè)因素〔1〕。調(diào)查顯示46%的糖尿病患者合并存在NAFLD， NAFLD患者中有4%～46%發(fā)生糖耐量異常或糖尿病〔2〕。雖然限制飲食，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，減肥及一些藥物已應(yīng)用于2型糖尿病合并NAFLD患者的治療，但還沒(méi)有一種治療方法被證實(shí)確實(shí)安全有效。吡格列酮和二甲雙胍是兩種不同的胰島素增敏劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)胰島素增敏劑能夠減輕2型糖尿病合并NAFLD的肝功能異常和肝臟的病理改變〔3〕。但臨床應(yīng)用的療效及安全性報(bào)道較少。本研究旨在探討胰島素增敏劑吡格列酮及二甲雙胍對(duì)初發(fā)2型糖尿病合并NAFLD的療效。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象 本院2009年10月至2010年12月內(nèi)分泌門(mén)診病人198例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年世界衛(wèi)生組織推薦的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。②符合2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。③鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)其他原因可以解釋；和(或)有MS相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和(或)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)持續(xù)升高半年以上。減肥和改善胰島素抵抗后，異常肝酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善或恢復(fù)正常者可以明確NAFLD的診斷〔6〕。④除外心功能不全、腎臟疾病的患者。⑤排除急性感染、急性冠脈綜合征和嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥(糖尿病酮癥、糖尿病高滲性昏迷)；排除長(zhǎng)期口服他汀類、貝特類藥物者；高血壓患者服用降壓藥情況下血壓控制穩(wěn)定，觀察期間降壓藥未做調(diào)整；肝酶升高者未予保肝藥治療。入選患者共198例，男105例，女93例，平均年齡(67.1±15.6)歲。治療期間有10例患者失訪，納入統(tǒng)計(jì)共188例。不同意藥物治療且糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%的分為對(duì)照組(A組)56例；同意藥物治療的在生活方式干預(yù)治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)分為72例(B組，二甲雙胍治療組)和吡格列酮治療組60例(C組)。各組患者的性別、年齡、腰圍(WC)、體重指數(shù)(BMI)構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組間具有可比性。

1.2方法 所有入選的患者均給予生活方式干預(yù)治療(糖尿病飲食及運(yùn)動(dòng))。A 組患者未接受任何藥物治療，作為對(duì)照組；B 組患者應(yīng)用二甲雙胍治療(施貴寶公司生產(chǎn)，商品名格華止)，500 mg/次，3次/d口服；C 組患者應(yīng)用吡格列酮治療(北京太洋藥業(yè)生產(chǎn)，商品名為艾汀)，15 mg/次，1次/d口服。觀察52 w。所有入選患者分別于治療前后測(cè)身高、體重、WC、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、AST、ALT、堿性磷酸酶(ALP)、G-GT、尿素氮(BUN)、肌酐(CR)(日立7600生化分析儀)，空腹胰島素(FINS)(全自動(dòng)AXSYM 免疫分析儀)，HbA1c(德國(guó)拜爾DCA2000糖化血紅蛋白儀)，C反應(yīng)蛋白(CRP)(BNPro 特定蛋白分析儀)，血尿常規(guī)、心電圖以及肝臟彩色多普勒超聲檢查(日本產(chǎn)Aloka α10 超聲顯像儀)，并計(jì)算BMI，胰島素敏感指數(shù)(ISI)(1/FINS×FPG)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)(FPG×FINS/22.5)。ISI、HOMA-IR指標(biāo)為非正態(tài)分布，按其自然對(duì)數(shù)計(jì)算。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：超聲形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)為正常，自覺(jué)癥狀(食欲不振、腹脹、肝區(qū)隱痛)消失。有效：超聲顯示遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減好轉(zhuǎn)，自覺(jué)癥狀消失或減輕。無(wú)效：未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1各組患者治療前后一般指標(biāo)變化 B、C 組治療后FPG、FINS、HbA1c水平較治療前及A 組治療后相比下降(P<0.05)，血壓水平較治療前及A 組治療后相比下降(P<0.05)；ISI有明顯上升，上升約73%(P<0.001)；HOMA-IR 有明顯下降，下降約39%(P<0.001)；B 組BMI治療后有下降趨勢(shì)，與A 組、C 組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C 組BMI治療后略有上升，與治療前、A 組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。WC三組治療后與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2各組患者治療前后血脂、肝功、CRP變化 B組、C組治療后TG、CRP、ALT 水平下降與治療前及A 組治療后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HDL-C水平上升與治療前、A 組治療后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；TC、LDL-C 水平有所下降，但與治療前、A 組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；AST、ALP、GGT三組治療后與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 各組患者治療前后一般指標(biāo)變化±s)

表2 各組患者治療前后血脂、CRP、肝功變化±s)

2.3各組的療效比較 各組療效經(jīng)秩和檢驗(yàn)平均秩和依次為81.75，58.12，64.12，P=0.0021，B組(顯效22例、有效37例、無(wú)效13例)、C組(顯效16例、有效28例、無(wú)效16例)與A組(顯效9例、有效22例、無(wú)效25例)相比差異顯著(P<0.01); 治療后B組、C組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4治療過(guò)程中 監(jiān)測(cè)腎功、血尿常規(guī)、心電圖(ECG)等均無(wú)異常變化，C 組有雙下肢水腫10例，繼續(xù)觀察2 w或適當(dāng)加用利尿藥物后浮腫消退，B 組由7例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，但因癥狀較輕，并將二甲雙胍改為餐中或餐后立即服用，患者仍繼續(xù)服用藥物觀察，所有患者無(wú)腎功能損害及低血糖反應(yīng)，無(wú)貧血及粒細(xì)胞減少，無(wú)退出試驗(yàn)。

3 討 論

NAFLD在西方國(guó)家十分常見(jiàn)，普通人群中估計(jì)患病率為10%～24%，肥胖人群中達(dá)57.5%～74.0%，在糖尿病人群中達(dá)21%～78%〔7〕。近年來(lái)在亞太地區(qū)呈上升趨勢(shì)，患病人數(shù)接近北美〔8〕。我國(guó)NAFLD同樣不容樂(lè)觀，上海市成人NAFLD患病率已達(dá)15%〔9〕。NAFLD患病率的上升與這些地區(qū)的中心性肥胖、2型糖尿病、MS的患病率上升相一致，大多數(shù)學(xué)者已經(jīng)將NAFLD作為MS的組分之一，或MS在肝臟的表現(xiàn)，IR是其主要的危險(xiǎn)因素〔7〕。NAFLD與MS及糖代謝異常/糖尿病密切伴隨，我國(guó)有報(bào)道在上海無(wú)糖尿病史的NAFLD人群中，糖代謝異常者高達(dá)50%，其中糖尿病前期狀態(tài)達(dá)35.5%，新診斷糖尿病達(dá)到了14.5%〔10〕。此外，NAFLD還可以預(yù)測(cè)2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生〔11〕。顯然NAFLD患者已成為2型糖尿病和我國(guó)心血管疾病的高危人群。

而大約46%的2型糖尿病患者合并存在NAFLD〔1〕。NAFLD是2型糖尿病的一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要發(fā)生于肥胖者。臨床上絕大多數(shù)患者無(wú)癥狀，或者僅表現(xiàn)輕度ALT 升高和肝大〔12〕。因此，大多數(shù)糖尿病患者對(duì)糖尿病合并NAFLD并不重視，認(rèn)為NAFLD沒(méi)有多大損害，可治可不治，且沒(méi)有很好的治療方法，甚至有些醫(yī)師也有上述觀點(diǎn)。脂肪肝作為一種疾病有多種危害，它可以發(fā)展為肝硬化，促進(jìn)心腦血管疾病的發(fā)生，加劇IR，促進(jìn)其他慢性肝病易于發(fā)生肝硬化。而且脂肪肝較正常肝臟脆弱，藥物更易對(duì)其造成傷害。

治療NAFLD的方法包括改善生活方式，減肥及藥物治療。生活方式的干預(yù)對(duì)于大多數(shù)肥胖患者來(lái)說(shuō)很難長(zhǎng)期堅(jiān)持，依靠控制血脂和血糖等措施亦很難逆轉(zhuǎn)NAFLD。通過(guò)應(yīng)用吡格列酮和二甲雙胍改善IR以減少肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，理論上應(yīng)是防治糖尿病合并NAFLD的重要措施，但具體效果及安全性缺乏大宗正規(guī)臨床試驗(yàn)證實(shí)。

吡格列酮為噻唑烷二酮類藥物，是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)的選擇性配體，通過(guò)激活PPARγ產(chǎn)生一系列生理作用，是一種高度選擇性和高效的PPAR-γ的激活劑，與PPAR-γ結(jié)合后，通過(guò)各種機(jī)制調(diào)控一系列PPAR-γ靶基因的轉(zhuǎn)錄，其中一部分靶基因如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLU-4)等的表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致了三大胰島素敏感組織，即肝臟、骨骼肌和脂肪組織，對(duì)胰島素作用的敏感性增加和對(duì)葡萄糖攝取的增加，另外，這類藥物也引起了上述外周組織的糖異生及葡萄糖利用增加。這些作用共同的結(jié)果使血糖水平明顯下降。同時(shí)，抑制外周組織脂肪分解，使進(jìn)入肝臟的游離脂肪酸減少，減少肝臟TG 蓄積，改善NAFLD。

二甲雙胍可通過(guò)不同的機(jī)制改善機(jī)體的胰島素敏感性。可增加外周組織的無(wú)氧酵解和抑制肝糖原異生，且主要通過(guò)增加胰島素受體數(shù)量及親和力而改善機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。對(duì)脂質(zhì)代謝的影響在于降低血TG 并抑制小腸膽固醇的生物合成和儲(chǔ)備，而且能降低患者的體重。

本研究結(jié)果提示這兩種藥物在2型糖尿病合并脂肪肝患者降糖效果確切，有明顯改善胰島素抵抗的作用，并有一定降壓作用。治療后血TG 水平明顯下降，HDL-C水平升高,TC、HDL-C水平改善不明顯，此結(jié)果與國(guó)外報(bào)道的文獻(xiàn)相符〔13〕說(shuō)明有一定的調(diào)脂作用。

目前認(rèn)為肝酶升高是脂肪酸浸潤(rùn)致肝細(xì)胞受損的表現(xiàn)，尤其ALT 在肝臟中活力最強(qiáng)，1%的肝細(xì)胞損害，就可以使血中ALT的濃度增加1倍，而GGT是膽道尤其是膽汁淤積和肝臟疾患，特別是酒精性脂肪肝損傷的重要參考指標(biāo)，但NAFLD發(fā)生的機(jī)制尚不清楚。有研究〔14〕發(fā)現(xiàn)ALT是個(gè)生成葡萄糖的酶，它的升高提示胰島素信號(hào)生成的受損，進(jìn)而引起IR，肝臟胰島素敏感性下降，但不一定伴隨有肝臟的損傷，因此，肝酶可以在正常范圍之內(nèi)。雖然肝酶的升高與NAFLD的發(fā)生有關(guān)，但大多數(shù)NAFLD患者肝酶正常，因此依賴肝酶升高診斷NAFLD的敏感性很低。本研究顯示藥物治療后ALT 水平較治療前輕度下降，提示兩種藥物對(duì)肝功能無(wú)損害。在治療中未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用，對(duì)腎功能、血液系統(tǒng)無(wú)影響，吡格列酮治療組有少數(shù)患者出現(xiàn)雙下肢水腫，繼續(xù)觀察1～2 w或適當(dāng)加用利尿藥后癥狀改善，體重增加不明顯，與水腫有關(guān)，且兩組患者WC 均有下降，提示患者中心型肥胖有所改善。炎性細(xì)胞浸潤(rùn)是脂肪肝的另一基本病理學(xué)改變，也是區(qū)分單純性肥胖和脂肪性肝炎的基本特征，近幾年有研究顯示吡格列酮和二甲雙胍具有抗炎效應(yīng)〔15〕。本研究結(jié)果證實(shí)了吡格列酮和二甲雙胍的抗炎效應(yīng)。這兩種藥物在2型糖尿病合并脂肪肝治療過(guò)程中具有較好的療效。

綜上所述，吡格列酮和二甲雙胍治療初發(fā)2型糖尿病合并NAFLD患者降糖效果確切，并具有一定降壓、調(diào)脂和抗炎作用，通過(guò)改善胰島素抵抗和提高胰島素敏感性，使肝內(nèi)脂肪浸潤(rùn)減少，副作用較輕。

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