烏司他丁治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的療效及對氧化應激的影響

馮憲軍 李宏彬 鄧保國

(新鄉醫學院第一附屬醫院呼吸科，河南 新鄉 453199)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者常因感染等因素誘發出現COPD急性加重(AECOPD)，臨床表現為咳嗽、咳痰、氣促和(或)喘息加重、痰量增多，伴有發熱等感染加重。我國40歲以上的人群COPD發病率接近9.0%〔1〕，死亡率居第4位，但COPD的發病機制目前尚不清楚。研究顯示肺部的氧化應激在COPD的發生發展中起重要作用。烏司他丁(UTI)是廣譜的胰蛋白酶抑制劑，可通過競爭性抑制和非競爭性抑制多種形式與多種蛋白酶、糖和脂類水解酶的位點結合，抑制其活性，減輕白細胞對組織的損傷，阻止急性肺損傷的發展〔2,3〕。本課題觀察UTI對AECOPD患者的療效以及對氧化應激的影響。

1 對象和方法

1.1研究對象 收集2010年6月至2013年2月在我院收治經病史、體檢、X線、心電圖(ECG)和肺功能檢查且符合AECOPD診斷標準的病人178例，隨機分為兩個組別，UTI組95例，男41例，女54例，年齡(56.4±9.8)歲，體質指數(BMI)(20.9±1.8)kg/m2，病程(7.9±0.7)年，基礎疾病中糖尿病15例，高血壓16例，高血脂18例；UTI組83例，男40例，女43例，年齡(53.6±10.3)歲，BMI(21.4±2.1)kg/m2，病程(7.6±1.6)年，糖尿病13例，高血壓10例，高血脂為12例。兩組年齡、性別、BMI、病程和基礎疾病等指標無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2排除標準 3個月內使用過腎上腺皮質激素；合并嚴重的左心室肥厚、嚴重冠心病和心功能不全≥Ⅲ級者；急、慢性血栓栓塞性疾病，肺結核處于活動期者；伴嚴重的肝、腎功能不全、處于嚴重的應急狀態如嚴重的感染、創傷、手術、消耗性疾病心腦血管者；妊娠婦女；精神病患者；不配合治療者。

1.3治療方法 所有患者常規給予吸氧、吸入β-受體阻滯劑和輸液等對癥治療，根據病情和病原體檢測結果給予有效抗菌藥物治療，UTI組在上述常規治療基礎上加用UTI注射液60萬U靜脈滴注，2次/d，2 w為1療程。

1.3指標檢測 治療前后收集第1秒肺活量/用力肺活量和用力肺活量，并在治療前后于清晨空腹取靜脈血5 ml，分離血清，檢測氧化應激指標：丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)活性和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)。

1.4療效標準 顯效：服藥后咳嗽頻度與嚴重度、痰量和肺部啰音由Ⅲ級轉為Ⅰ級或由Ⅱ級轉為消失；有效：服藥后咳嗽頻度與嚴重度、痰量及肺部啰音由Ⅲ級轉為Ⅱ級或由Ⅱ級轉為Ⅰ級或由Ⅰ級轉為消失；無效：服藥后咳嗽頻度與嚴重度、痰量及肺部啰音無明顯變化或惡化。顯效+有效=總有效。

2 結 果

2.1兩組治療前后的氧化應激指標比較 治療前兩組氧化應激指標無顯著差異(P>0.05)，治療后顯著改善(P<0.05)，與常規治療組比，UIT組的SOD和GSH-PX增高明顯，MDA降低明顯(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組氧化應激指標治療前后比較±s)

2.2兩組治療前后的肺功能比較 兩組治療前的肺功能無顯著差異(P>0.05)，用力肺活量：常規治療組(2.2±0.2)L，UTI組(2.1±0.5)L；第1秒肺活量/用力肺活量(46.2±1.6)%vs(46.7±2.2)%。治療后，兩組的肺功能明顯改善〔用力肺活量(2.3±0.3)L vs (2.4±0.2)L〕，與常規治療組〔(50.4±2.6)%〕比，UTI組的用力肺活量和第1秒肺活量/用力肺活量〔(53.6±3.9)%〕明顯升高(P<0.05)。

2.4兩組療效比較 常規治療組顯效26例，有效41例，無效16例，總有效率80.7%；UTI組顯效35例，有效52例，無效8例，總有效率91.6%，與常規治療組比，UTI組的總有效明顯增高(P<0.05)。

3 討 論

AECOPD是由于感染和煙霧等因素導致氣道氧化/抗氧化失衡，氧化應激所致的氣道損傷，臨床表現咳嗽、喘息加重和咳痰，伴隨支氣管痙攣與氣道黏液高分泌量增大。大量的體內外實驗顯示氧化應激可引起中性粒細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等多種炎癥細胞聚集，這些炎癥細胞可釋放如H2O2、O2和HO-等活性氧，這些活性氧可刺激氣道上皮細胞分泌高分子的復合糖，減弱黏膜功能，增強內皮細胞通透性，溶解肺泡Ⅱ型上皮細胞，促進前列腺素與白三烯釋放，進一步加重氣道損傷，進而導致肺形態異常和功能改變。因此對于AECOPD患者應予積極治療呼吸道感染及其他誘發因素，給予祛痰、促進痰液的排除、糾正氧化/抗氧化失衡，防止或減緩肺功能的惡化〔4〕。MDA是體內不飽和脂肪酸在自由基作用下產生脂質過氧化的降解產物，可交聯蛋白質(酶類)、核酸和脂類，使生物膜變性，細胞衰老死亡。體內MDA水平與氧自由基的生成平行，測定MDA可反映體內脂質過氧化水平，間接反映自由基水平和細胞受損壞的程度。SOD是體內主要的抗氧化金屬酶，可催化O2-發生歧化反應，清除體內氧自由基，保護組織免受超氧陰離子的損傷，SOD的變化反映了機體的抗氧化能力。GSH-PX特異性催化GSH對H2O2的還原反應，在清除H2O2和脂質過氧化產物的同時GSH-PX也被大量消耗，起到保護細胞膜結構和功能完整的作用，缺乏或耗竭GSH-PX可使許多化學物質或環境因素毒性作用加重，GSH水平是衡量機體抗氧化能力的重要因素。本課題結果，說明AECOPD氧化產物增加，而抗氧化能力減弱，存在氧化/抗氧化代謝失衡現象，與文獻一致〔5～7〕。

UTI由肝臟分泌并從人尿中分離，本課題結果提示UTI可減輕肺組織的炎癥反應程度，改善肺的缺血再灌注損傷，使肺充血和滲出的程度得以減輕，與文獻結果相似〔8～11〕，與烏司他丁以下幾個藥理作用相關〔12～14〕：(1)UTI和UTI降解后的低分子量物質均可通過競爭性抑制和非競爭性抑制等多種形式與彈性蛋白酶、胰蛋白酶、透明質酸酶、糜蛋白酶和纖維蛋白酶等多種水解酶的位點結合并抑制活性，減少酶對肺泡上皮彈性蛋白及肺泡毛細血管內皮細胞表面蛋白質的分解，穩定溶酶體膜和細胞膜，減少肺泡內滲液，減輕肺毛細血管通透性的增加；(2)參與抗炎過程，減少心肌抑制因子的產生和釋放，抑制炎癥介質的釋放并清除氧自由基，UTI治療AECOPD具有抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)由不成熟向成熟轉變的過程，下調核轉錄(NF-κB)的表達，減少炎性趨化因子的釋放，阻止炎癥因子與白細胞之間的相互作用，防止白細胞的過度激活，減輕氣道炎癥細胞的浸潤和損傷；(3)增強免疫作用，UTI可提高CD4+和CD4+/CD8+水平，維持機體細胞免疫水平的平衡，降低AECOPD病死率；(4)通過抑制炎性遞質的釋放，減少凝血因子的損耗，改善凝血功能異常作用，改善微循環；(5)保護內皮細胞。

綜上所述，UTI可用于治療AECOPD患者，有利于抑制氧自由基，減輕AECOPD脂質過氧化引起的損傷，療效顯著，值得臨床應用。

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