呼吸系統(tǒng)抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎的預后和危險因素

劉 璠 孔德磊 劉亭威 封辰葉 康 健

(中國醫(yī)科大學呼吸疾病研究所 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸科，遼寧 沈陽 110001)

抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性血管炎(AAV)是一組ANCA陽性并累及中、小血管的自身免疫性疾病，包括韋格納肉芽腫(WG)、Churg-Straus綜合征(CSS)和顯微鏡下多血管炎(MPA)〔1〕。它們都是系統(tǒng)性血管炎，可累及全身多個器官和系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)是最常受累的部位之一。AAV是危害患者生命健康的重要疾病，本文通過回顧性分析AAV患者的臨床資料，評價其死亡率和相關危險因素。

1 對象與方法

1.1對象 收集2005年1月至2012年1月在中國醫(yī)科大學呼吸疾病研究所診斷為WG、CSS和MPA的患者作為研究對象。WG的診斷標準：(1)鼻或口腔炎性反應：痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物；(2) 胸片異常：胸片示結節(jié)、固定性浸潤病灶或空洞；(3)尿沉渣異常：鏡下血尿(紅細胞>5個/高倍視野)或出現紅細胞管型；(4)病理性肉芽腫性炎性病變：動脈壁或動脈周圍或血管(動脈或微動脈)外區(qū)域有中性粒細胞浸潤形成肉芽腫性炎變，符合以上2條或2條以上時確診。CSS的診斷標準：(1)哮喘；(2)嗜酸粒細胞增多(≥10%或絕對值≥1.5×109/L)；(3)單發(fā)或多發(fā)神經病變；(4)非固定性肺浸潤；(5)鼻竇炎；(6)血管外嗜酸粒細胞浸潤，以上6條符合4條可診斷為CSS。MPA的診斷按照中華醫(yī)學會風濕病學分會制定的MPA診斷及治療指南中的推薦診斷原則〔2～4〕。除外標準：呼吸系統(tǒng)未受累、發(fā)病前存在呼吸衰竭、患有慢性心臟或腎臟疾病、患有其他自身免疫性疾病、未接受正規(guī)治療、未能隨訪至一年的患者。共納入研究對象45例，其中WG 23例，CSS 10例，MPA 12例。

1.2研究方法 收集患者的臨床資料：性別、年齡、身高、體重、吸煙史、體格檢查、基礎疾病、實驗室檢查、影像學檢查結果和治療方案等。所有研究對象都在中國醫(yī)科大學呼吸疾病研究所門診連續(xù)隨診。隨診時接受完整臨床評價，并復查相關化驗和檢查，根據結果調整治療方案。隨診間期如患者病情加重或復發(fā)隨時入院治療。

2 結 果

2.1研究對象的臨床特征 患者的平均年齡為54歲(19～76歲)，24.4%(11/45)的患者為高齡患者(>65歲)。男女比例為1∶1.2。發(fā)病時間為3 d～5年。確診前大多曾被誤診為其他疾病，如肺炎、支氣管哮喘、肺癌、肺結核和肺真菌病等。71.1%(32/45)患者有發(fā)熱，46.7%(21/45)患者體重下降，17.8%(8/45)患者有皮疹。所有患者都有呼吸系統(tǒng)癥狀，60%(27/45)患者有不同程度的咯血，24.4%(11/45)患者有呼吸衰竭。68.9%(31/45)患者有腎臟受累，包括血尿、蛋白尿和肌酐升高。13.3%(6/45)患者有急性腎衰竭。51.1%(23/45)患者有肌肉和關節(jié)痛。42.2%(19/45)患者有周圍神經病變，53.3%(24/45)患者有皮膚受累。46.7%(21/45)患者胞漿型ANCA (cANCA)陽性，37.8%(17/45)患者核周型ANCA (pANCA)陽性，其中兩名患者cANCA和pANCA同時陽性。42.3%(19/45)患者髓過氧化物酶(MPO)陽性，28.9%(13/45)患者蛋白酶3(PR3)陽性。

2.2研究對象的預后情況 82.2%(37/45)患者病情緩解，8例(17.8%)患者死亡。1例WG、1例CSS和1例MPA患者死于肺部感染，2例MPA患者死于彌漫性肺泡出血，2例WG和1例MPA患者死于呼吸衰竭。

2.31年內死亡的危險因素分析 納入單因素回歸分析模型的臨床指標包括：高齡(>65歲)、疾病類型(WG、CSS或MAP)、咯血、呼吸衰竭、腎臟受累(不包括急性腎衰竭)、急性腎衰竭、ANCA類型(pANCA、cANCA、MPO-ANCA或PR3-ANCA)、治療方法(糖皮質激素沖擊治療或環(huán)磷酰胺)。單因素分析結果顯示高齡(>65歲)、MPA、呼吸衰竭、急性腎衰竭和pANCA可能是發(fā)病1年內死亡相關的危險因素。將這些變量納入多因素回歸模型中進一步分析，發(fā)現高齡(>65歲)、MPA、呼吸衰竭和急性腎衰竭是發(fā)病1年內死亡的危險因素。見表1。

表1 發(fā)病1年均死亡的單因素和多因素分析

3 討 論

AAV的發(fā)病機制目前尚不完全清楚，T淋巴細胞、B淋巴細胞和ANCA等都可能參與了疾病的發(fā)生和發(fā)展過程〔5,6〕。ANCA是一組以中性粒細胞酶為靶抗原的異質性自身抗體，依據間接免疫熒光的著染部位不同分為cANCA和pANCA兩種，依據靶抗原的不同主要分為PR3和MPO兩種。cANCA和PR3主要見于WG，陽性率可達84%～99%；而pANCA和MPO主要見于CSS和MPA，CSS患者中陽性率約為32%～40%，MPA患者中陽性率約為50%～80%，最高可達96%〔6,7〕。臨床上ANCA既被用于診斷AAV，也常用于監(jiān)測治療反應和疾病的復發(fā)。本研究將上述四種ANCA都納入回歸分析中，發(fā)現它們與研究對象死亡風險的關系都沒有統(tǒng)計學意義。

AAV可累及幾乎人體所有的臟器，呼吸系統(tǒng)是最常累及的部位之一。患者可有咳嗽、咳痰、胸痛、咯血和呼吸困難等癥狀。本研究選取以呼吸系統(tǒng)受累為主的AAV患者進行研究，發(fā)現即使積極治療，AAV的死亡率和致殘率仍然很高。但不同的研究因為研究對象、疾病譜和觀察時間等不同，死亡率有所不同〔8〕。本研究中呼吸系統(tǒng)AAV患者在確診后雖然接受了積極治療，但1年內死亡率仍達17.8%。孫雪梅〔6〕的研究中AAV都以腎臟受累為主，死亡率為15.7%，平均隨訪時間25.4個月。Flossmann等〔9〕的研究中血管炎類型只包括WG和MPA，死亡率達25%，平均隨訪時間為5.2年〔9〕。

高齡是影響AAV患者生存的重要危險因素，本文發(fā)現>65歲的患者確診1年內的死亡風險顯著增高，與Flossmann等〔9〕的研究結果類似。確診時存在呼吸衰竭和腎衰竭也與患者一年內死亡密切相關。不同類型血管炎的治療反應和預后區(qū)別非常大。CSS的治療反應最佳，死亡率最低；WG的治療反應和死亡率均次之；MPA的治療反應最差，死亡率最高。李國安等〔10〕回顧性分析了25例就診于北京協(xié)和醫(yī)院CSS患者，所有患者均能達到臨床緩解。張國華等〔11〕分析100例WG患者，病死率僅4%，患者主要死于繼發(fā)感染，其次為肺泡出血和腎衰竭。靳建軍等〔12〕總結50例MPA患者的臨床資料，發(fā)現確診2年內20%患者死亡，死亡原因主要為感染和呼吸循環(huán)衰竭。

總之，呼吸系統(tǒng)AAV是一種高危性疾病，即使接受積極的治療，患者的死亡率仍然很高。高齡、MPA、呼吸衰竭和急性腎衰是死亡的主要危險因素，臨床工作中對具有上述危險因素的患者應進一步加強診治。

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