高血壓合并糖耐量減低患者血漿腦利鈉肽水平與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性

蔡冬梅 林 杰 林書坡 洪 虹 馬小羽 康 伊

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，遼寧 沈陽(yáng) 110001)

高血壓合并糖尿病患者的心血管病死亡相對(duì)危險(xiǎn)性遠(yuǎn)高于單純高血壓患者。糖耐量減低(IGT)是從正常糖代謝發(fā)展成為糖尿病的一個(gè)必經(jīng)階段，患者發(fā)生以動(dòng)脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的大血管病變的危險(xiǎn)性顯著增高，心血管病的死亡危險(xiǎn)與糖尿病者已無(wú)差別〔1〕。因此，研究IGT出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制已成為減少糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生、惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。已證實(shí)，血管內(nèi)皮功能受損和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 (IMT)增加均是動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志〔2〕。近年來(lái)，腦利鈉肽(BNP)被認(rèn)為在維持細(xì)胞滲透壓、機(jī)體水鹽代謝平衡等方面發(fā)揮重要作用，并且參與高血壓心血管事件的發(fā)病過(guò)程。本文旨在通過(guò)觀察高血壓合并IGT患者血漿BNP水平、血管內(nèi)皮功能、IMT和胰島素抵抗指數(shù)等指標(biāo)的相關(guān)性，探討其在此類患者動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中所起的作用及機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2006年7月至2007年9月期間在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬一院住院的高血壓患者149例，診斷均符合2005年中國(guó)高血壓指南原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，除外繼發(fā)性高血壓、冠心病、腎功能不全失代償期等。按照1997年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，將高血壓患者分為3組：(1)糖耐量正常(NGT)組31例，其中男18例，女13例，平均年齡(58.02±7.35)歲：空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖(2 h PG)<7.8 mmol/L。(2)IGT組82例，其中男46例，女36例，平均年齡(57.58±11.04)歲：FPG<7.0 mmol/L和7.8 mmol/L≤2 h PG<11.1 mmol/L。根據(jù)IMT水平將IGT組分為三個(gè)亞組：①IMT正常組：IMT<0.9 mm，25例。②內(nèi)膜增厚組：0.9 mm

1.2研究方法

1.2.1各臨床指標(biāo)的測(cè)定 受試者夜間禁食12 h后，清晨測(cè)量血壓，抽取空腹靜脈血，5 min內(nèi)飲入75 g葡萄糖水，給糖后2 h采血1次，同步測(cè)定2 h PG。空腹靜脈血同時(shí)送檢血漿BNP、FPG、空腹血清胰島素(FINS)和血脂。采用微粒子酶免疫法測(cè)定BNP；采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖；采用酶法測(cè)定血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；采用放射免疫分析法測(cè)定FINS。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。

1.2.2頸動(dòng)脈超聲檢查 應(yīng)用HP Sonic 5500型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5MHz。患者取平臥頭仰位，橫縱向觀察頸總動(dòng)脈，頸總動(dòng)脈后壁縱向超聲顯像可表現(xiàn)為由相對(duì)較低回聲分隔的兩條平行亮線，即“雙線型” 圖像，內(nèi)線為內(nèi)膜與管腔的分界線，外線為中外膜分界線，其間距離即為IMT，凍結(jié)頸動(dòng)脈竇以下1 cm處的圖像，共測(cè)量5次IMT，取雙側(cè)10次測(cè)量值的平均值為平均頸總動(dòng)脈IMT。按歐洲高血壓指南將IMT>0.9 mm定義為內(nèi)膜增厚，作為動(dòng)脈硬化靶器官損害的標(biāo)志。

1.2.3血管內(nèi)皮功能的超聲檢測(cè) 應(yīng)用HP Sonic 5500型彩色多普勒超聲診斷儀探測(cè)受試者肘窩上2～15 cm的肱動(dòng)脈，同步記錄心電圖,將探頭置于尺骨鷹嘴上2 cm處,用二維超聲檢測(cè)肱動(dòng)脈,清晰顯示出肱動(dòng)脈的長(zhǎng)軸切面，在心電圖R波頂端處測(cè)量肱動(dòng)脈舒張末期內(nèi)徑(D0)，以血壓計(jì)于右前臂加壓至300 mmHg，持續(xù)4～5 min后快速放松血壓帶以增加血流量(即反應(yīng)性充血)，在放氣后15 s,于同樣部位再測(cè)舒張末期的肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)，10 min后含服硝酸甘油0.5 mg，5 min后測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D2)。以反應(yīng)性充血前后和含服硝酸甘油前后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化百分率代表內(nèi)皮細(xì)胞依賴性舒張功能(EDD)和內(nèi)皮非依賴性舒張功能(EID)。EDD=(D1-D0)/D0×100%；EID=(D2-D0)/D0×100%。

2 結(jié) 果

2.1各組受試者多項(xiàng)臨床指標(biāo)的比較 IGT組和糖尿病組血漿BNP、2 h PG、脈壓、FINS、HOMA-IR、TG和IMT均顯著高于NGT組(P<0.05)；EDD顯著低于NGT組(P<0.05)。糖尿病組血漿BNP、FPG、2 h PG、HOMA-IR、TG和IMT顯著高于IGT組(P<0.05)；EDD顯著低于IGT組(P<0.05)。見表1。

2.2高血壓合并IGT的三個(gè)亞組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)對(duì)較 內(nèi)膜增厚亞組和斑塊形成亞組血漿BNP、2 h PG、FINS、HOMA-IR和TG顯著高于IMT正常亞組(P<0.05)，EDD顯著低于IMT正常亞組(P<0.05)；斑塊形成亞組血漿BNP水平和年齡顯著高于內(nèi)膜增厚亞組(P<0.05)。見表2。

表1 各組受試者多項(xiàng)臨床指標(biāo)比較

表2 高血壓合并IGT的三個(gè)亞組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)對(duì)比

2.3高血壓合并IGT患者血漿BNP水平與各項(xiàng)臨床指標(biāo)的相關(guān)性 血漿BNP水平與IMT(r=0.524)、HOMA-IR(r=0.433)、脈壓(r=0.401)、2 h PG(r=0.311)和TG(r=0.279)呈顯著正相關(guān)，與EDD(r=-0.457)呈顯著負(fù)相關(guān)；偏相關(guān)分析顯示，血漿BNP水平與IMT(r=0.582)、HOMA-IR(r=0.477)和脈壓(r=0.422)呈顯著正相關(guān)，與EDD(r=-0.489)呈顯著負(fù)相關(guān)。

3 討 論

原發(fā)性高血壓可致嚴(yán)重心、腦、腎等靶器官損害，是動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)因素之一，會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和增加心血管事件，它與糖尿病關(guān)系密切，二者均為發(fā)生心腦血管事件的重要因素，并存時(shí)可加速心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生，此時(shí)IR可能是其共同的發(fā)病機(jī)制。IGT主要與IR和胰島β細(xì)胞功能異常有關(guān)〔3〕，機(jī)體代償性分泌過(guò)多的胰島素以維持血糖在正常水平，形成高胰島素血癥。本研究IGT組和糖尿病組患者FINS水平、HOMA-IR和脈壓顯著升高。有學(xué)者〔4〕認(rèn)為，IR和高胰島素血癥主要通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)、增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+負(fù)荷、導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血、缺氧而使內(nèi)皮素合成與釋放增多、血管收縮等途徑加重高血壓。

動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，頸動(dòng)脈內(nèi)膜最早被累及，可作為反映心腦及全身動(dòng)脈硬化的窗口，IMT增加則是早期頸動(dòng)脈粥樣硬化的直接標(biāo)志。亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段，其重要標(biāo)志之一是IMT增加及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成而無(wú)任何臨床癥狀，是臨床心血管事件發(fā)生的必然階段〔5〕。本研究發(fā)現(xiàn)，IGT組患者的IMT和TG顯著高于NGT組，但低于糖尿病組，提示高血壓患者在IGT階段，動(dòng)脈粥樣硬化就已經(jīng)存在，并有進(jìn)一步加重的趨勢(shì)。已證實(shí)，血管內(nèi)皮功能減退是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，其發(fā)生先于動(dòng)脈粥樣硬化的形態(tài)學(xué)改變，并與動(dòng)脈粥樣硬化病變之間存在相互影響、相互促進(jìn)的關(guān)系〔6〕。本研究中內(nèi)膜增厚和斑塊形成的高血壓合并IGT患者EDD顯著低于IMT正常組，表明血管內(nèi)皮功能已經(jīng)受損。

BNP是1988年由日本學(xué)者從豬腦內(nèi)分離出來(lái)的一種利鈉多肽，由心肌細(xì)胞合成、分泌，其作用機(jī)制主要為：①作用于腎小球及髓質(zhì)集合管來(lái)抑制腎素分泌，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，增加尿量；②抑制醛固酮的分泌；③舒張血管平滑肌，擴(kuò)張心外膜下冠狀動(dòng)脈，降低冠狀動(dòng)脈血流阻力；④抑制心肌纖維化，抑制血管平滑肌增生、抑制組織因子、通過(guò)抑制纖溶酶原激活物抑制劑來(lái)防止充血狀態(tài)下血栓的形成。當(dāng)心房或心室壁張力增加時(shí)，BNP生成增多。最初多數(shù)臨床研究主要集中在BNP對(duì)心力衰竭的診斷和療效的評(píng)價(jià)方面。近年來(lái)，BNP的研究和應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓寬。Freitay等〔7〕研究顯示，血漿BNP水平是非心力衰竭人群心血管事件和死亡發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。高血壓患者的血漿BNP水平與高血壓靶器官受損的嚴(yán)重程度和危險(xiǎn)分層相關(guān)，并與左室指數(shù)呈密切正相關(guān)并且能夠作為評(píng)價(jià)高血壓藥物療效的指標(biāo)〔8，9〕。用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療伴有左室肥厚的高血壓患者6～12個(gè)月后BNP 水平降低，同時(shí)左室重量指數(shù)和間隔、后壁厚度顯著降低。目前認(rèn)為，高血壓患者BNP 濃度升高可能是機(jī)體代償所致，由于室壁緊張與血管壁脆性增加刺激BNP合成和釋放〔10〕。本實(shí)驗(yàn)提示BNP參與了動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程，血漿BNP水平是綜合反映合并IGT的高血壓患者早期動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)。

綜上，血漿BNP水平升高可能是高血壓合并IGT患者動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)早期重要預(yù)警信號(hào)，我們不僅應(yīng)重視對(duì)高血壓患者進(jìn)行OGTT檢查以早期發(fā)現(xiàn)IGT，而且要對(duì)合并IGT的患者血漿BNP進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)以了解疾病進(jìn)程并及早采取有效干預(yù)措施。

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