川芎嗪聯(lián)合西地那非對原發(fā)性肺動脈高壓導(dǎo)致右心室重塑的影響

高漢華 劉映峰 鐘華英 楊 宇

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州 510000)

伴隨著老齡化社會的到來，原發(fā)性肺動脈高壓(PPH)在老年人群中的發(fā)病率有升高的趨勢。PPH主要以肺小動脈的血管痙攣、內(nèi)膜增生和重構(gòu)為主要病變，并呈現(xiàn)漸進性的加重，導(dǎo)致患者右心結(jié)構(gòu)的變化而引起患者死亡〔1～3〕。該病的治療措施多以氧療、強心、利尿和抗栓塞為主，雖然有內(nèi)皮素受體拮抗劑、5-磷酸二酯酶抑制劑等新藥的不斷研發(fā)，但是單一用藥仍難有效阻止PPH的惡化和發(fā)展〔4,5〕。近年來，一些研究表明聯(lián)合用藥的療效較好，特別是有可能逆轉(zhuǎn)PPH引起的心血管結(jié)構(gòu)重塑。本研究旨在評估川芎嗪聯(lián)合西地那非治療老年P(guān)PH引起的右心室結(jié)構(gòu)重塑的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 2012年1月至2013年1月本院診斷為PPH的患者90例，男40例，女50例。平均年齡(62.35±8.47)歲。全部患者均行常規(guī)心電圖、6 min步行距離(6-MWD)、X線胸片、超聲心動圖、右心導(dǎo)管檢查及動脈血氣分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，靜息狀態(tài)下心導(dǎo)管測定肺動脈平均壓(mPAP)>25 mmHg，或在運動狀態(tài)下>30 mmHg，近3 個月內(nèi)未接受他汀類藥物、 鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素類藥物、 內(nèi)皮素受體拮抗劑等藥物治療。右室舒張末內(nèi)徑(RVAD)≥20 mm，診斷為右心室結(jié)構(gòu)重塑。所有患者均排除左心衰、二尖瓣狹窄左高壓、呼吸疾病、肺血管病、先天性心臟病、血液病、風(fēng)濕病、感染性疾病等所致肺動脈高壓，并排除惡性腫瘤。患者依據(jù)治療方案的不同分為傳統(tǒng)治療組、川芎嗪組、聯(lián)合治療組，傳統(tǒng)治療組年齡(61.47±10.24)歲，男14例，女16例，川芎嗪組年齡(62.07±9.79)歲，男15例，女15例；聯(lián)合治療組年齡(62.39±9.85)歲，男11例，女19例；三組患者的一般臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2治療方法 傳統(tǒng)治療組患者給予吸氧、強心、利尿、擴血管和抗凝等治療。川穹嗪組患者給予磷酸川芎嗪片100 mg，3次/d口服；聯(lián)合治療組患者給予川芎嗪100 mg，3次/d，西地那非50 mg，3次/d口服。療程均為12 w。西地那非由美國輝瑞公司生產(chǎn)。磷酸川芎嗪由北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。

1.3觀察指標(biāo) 血漿內(nèi)皮素(ET)和C反應(yīng)蛋白(CRP)的測定: 治療開始前及療程治療結(jié)束后患者禁食12 h后， 晨起空腹抽外周靜脈血4 ml 置一次性EDTA采血管內(nèi)，室溫靜置30 min后，4℃離心15 min，吸取血漿，保存于-20℃?zhèn)錅y。 采用酶聯(lián)免疫(ELISA)法， 按試劑盒說明操作。采用彩色多普勒超聲診斷儀測定收縮末期左心房內(nèi)徑(LA)，收縮末期升主動脈根部內(nèi)徑(AO)，舒張末期左心室內(nèi)徑(LVID)，舒張末期左心室后壁厚度(LVPW)，舒張末期室間隔厚度(IVS)，三尖瓣最大反流速度(TRVmax)，Simplson法測量右室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)，舒張末期右心室內(nèi)徑(RVAD)。肺功能檢測： 采用肺功能儀檢測受試者肺通氣功能， 主要觀察指標(biāo)為第1秒用力呼氣容積(FEV1)、 用力肺活量(FVC)。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析。正態(tài)分布計量資料的兩組間比較應(yīng)用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析， 兩兩比較采用SNK檢驗，計數(shù)資料的比較應(yīng)用χ2檢驗或Fisher精確概率法。

2 結(jié) 果

2.1三組患者治療前后心肺功能指標(biāo)比較 各組患者治療后病情均有好轉(zhuǎn)。治療后，川芎嗪組和聯(lián)合治療組患者的SPAP水平較傳統(tǒng)治療組患者明顯下降(P<0.05)。川芎嗪組和聯(lián)合治療組患者的CI和6-MWD較治療前明顯增加(P<0.05)；治療后三組比較，川芎嗪組和聯(lián)合治療組患者CI、6-MWD明顯高于傳統(tǒng)治療組患者，且聯(lián)合治療組患者明顯高于川芎嗪組(P<0.05)。聯(lián)合治療組的FEV1、FEV1/FVC及PaO2治療后較治療前明顯升高(P<0.05)，其他組無顯著變化(P>0.05)，治療后，各肺功能指標(biāo)聯(lián)合治療組明顯高于其他兩組患者(P<0.05)。

表1 治療前后三組患者臨床表現(xiàn)比較

聯(lián)合治療組的RVAD 和TRVmax治療后較治療前明顯降低(P<0.05)，其他組無顯著變化(P>0.05)，且治療后聯(lián)合治療組明顯低于其他兩組患者(P<0.05)。聯(lián)合治療組的RVEF治療后較治療前明顯升高(P<0.05)，其他組無顯著變化(P>0.05)，治療后聯(lián)合治療組明顯高于其他兩組患者(P<0.05)。見表1。

2.2三組患者治療前后血清ET、CRP水平變化 治療后，聯(lián)合治療組和川芎嗪組患者的血清ET和CRP水平較治療前明顯降低(P<0.05)，傳統(tǒng)治療組無明顯變化(P>0.05)，聯(lián)合治療組的血清ET和CRP水平明顯低于其他兩組(P<0.05)。見表2。

表2 三組患者治療前后血清ET和CRP水平變化

3 討 論

川芎嗪作為中藥川芎的主要有效成分，從上世紀(jì)七十年代發(fā)現(xiàn)以來，先后應(yīng)用于冠心病、腦血栓、肺心病、心力衰竭、擴心病、腎病、門脈高壓、2型糖尿病、脈管炎等閉塞性心腦血管疾病、腫瘤及冠心病支架術(shù)后再狹窄等多種疾病的治療。特別是其有保護血管內(nèi)皮、抗血小板、抗缺血再灌注損傷、抗氧化應(yīng)激等藥效作用〔6,7〕。PPH作為一種病因不明確的疾病，在人群的發(fā)病率逐年升高，長期的肺動脈高壓導(dǎo)致患者右心室結(jié)構(gòu)的改變進而出現(xiàn)心功能異常。目前，對其治療主要是對癥處理和一些常規(guī)心血管藥物的應(yīng)用，療效不甚滿意。

本研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的藥物對于PPH的心肺功能改善較低，川芎嗪單獨用藥和聯(lián)合西地那非對于患者心肺功能均有明顯改善，但是聯(lián)合用藥對于患者心肺功能改善更為明顯，療效更好。進一步對右心室結(jié)構(gòu)進行比較發(fā)現(xiàn)，僅有聯(lián)合用藥組患者治療后的RVD 和TRVmax明顯降低，RVEF明顯升高。既往研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可以明顯抑制肺動脈高壓，但具體機制尚不清楚。肺血管內(nèi)皮細胞合成釋放的ET-1可以引起肺血管收縮并引起肺動脈血管平滑肌細胞的增殖。長期的肺動脈高壓常導(dǎo)致右心室結(jié)構(gòu)的改變和重塑，進而導(dǎo)致右心功能降低甚至衰竭，成為大多數(shù)患者后期死亡的原因〔8,9〕。然而目前，尚無特效藥物能夠抑制心室重塑，僅能在降低肺動脈高壓的同時逐步降低心臟負荷，以此緩解右心結(jié)構(gòu)的重塑。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪通過抗炎抗氧化應(yīng)激、鈣拮抗作用和抗血小板作用等減少肺血管內(nèi)皮細胞，并可以重建血管活性因子的平衡。而西地那非作為磷酸二酯酶(PDE)-5的選擇性抑制劑，可增強cGMP途徑，最終影響血管活性因子NO的合成與釋放，并且調(diào)節(jié)細胞內(nèi)游離Ca2+水平，導(dǎo)致血管擴張，降低肺動脈壓。因此，通過川芎嗪與西地那非的聯(lián)合應(yīng)用，可以充分發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，更有效地降低肺動脈壓，并且可以逆轉(zhuǎn)PPH引起的右心室結(jié)構(gòu)重塑〔10,11〕。

川芎嗪聯(lián)合西地那非治療后患者血漿ET-1和CRP明顯低于其他兩組，可見川芎嗪聯(lián)合西地那非對于血管活性因子和炎性反應(yīng)蛋白的調(diào)節(jié)更顯著，從而促進心血管結(jié)構(gòu)改變，進一步說明聯(lián)合用藥可以明顯改善原發(fā)性高血壓引起的右心室結(jié)構(gòu)重塑〔12,13〕。

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