甲氨蝶呤聯合來氟米特對類風濕關節炎早發動脈粥樣硬化的預防價值

袁 霞 柴克霞 陳媛清 尹啟超

(青海大學附屬醫院血液風濕科,青海 西寧 810001)

類風濕關節炎(RA)是全身血管與關節滑膜組織發生慢性炎癥反應的自身免疫性疾病，是導致患者失去活動能力的主要病因之一〔1〕。隨著RA的診斷與治療技術的不斷提高，提高了患者的生存時間，但是RA早發動脈粥樣硬化引起的心血管疾病成為了RA患者的遠期并發癥，已成為了RA患者病死的主要原因。研究表明〔2〕，慢性炎癥是導致動脈粥樣硬化的關鍵，高遷移率族蛋白 (HMGB)1是RA的主要炎癥介質，在早發動脈粥樣硬化后心血管疾患中具有重要的地位。研究〔3〕表明，慢作用抗風濕藥(DMARDs)可顯著減少早發動脈粥樣硬化后心血管疾病的發病率，但其機制尚未清楚。本文旨在探討甲氨蝶呤、來氟米特在RA早發動脈粥樣硬化預防中的應用價值及機制。

1 資料與方法

1.1臨床資料 隨機選取我院2009年8月至2013年8月住院部112例RA患者，納入標準：符合RA的診斷標準〔4〕。排除標準：近期內無使用作用抗風濕藥物，對甲氨蝶呤、來氟米特等DMARDs藥物及非甾體類抗炎藥無過敏的患者。以數字法隨機將其分為三組，聯合組42例，其中男6例，女36例，年齡61～74〔平均(67.12±12.54)〕歲，病程1～10年，平均(3.87±1.54)年；單純組35例，其中男4例，女31例，年齡62～75〔平均(68.33±13.07)〕歲，病程1～11年，平均(4.01±1.44)年；對照組：35例，其中男6例，女29例，年齡61～75〔平均(68.12±12.54)〕歲，病程1～10年，平均(3.87±1.54)年；三組患者性別、年齡、病程的比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 ①聯合組患者用藥方法：甲氨蝶呤(上海信誼藥廠公司，批號：H31020644)7.5～10 mg，1次/w，口服；來氟米特(福建匯天生物藥業公司，批號：H20050175)20 mg，1次/d，口服；②單純組患者用藥方法：甲氨蝶呤10～15 mg，1次/w，口服；③對照組：常規內科治療，不使用DMARDs；全部患者在治療過程中嚴禁使用其他DMARDs藥物及抗白細胞介素(IL)-1 制劑與抗腫瘤壞死因子(TNF)-α 制劑等生物制劑，可適當給予小劑量的激素治療及鎮痛消炎藥物，注意糖皮質激素用量應<10 mg/d，NSAIDs類藥物<推薦用量的最大劑量。

1.3檢測方法 采用酶聯免疫吸附劑測定(ELISA)方法進行HMGB1水平的檢測，HMGB1 ELISA試劑盒購自武漢新啟迪生物公司，在室溫下平衡30 min后打開ELISA試劑盒，按照說明書進行血清HMGB1水平的檢測。使用全自動生化檢測儀進行常規血脂水平的檢查。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效 ①根據患者晨僵、關節壓痛與腫脹、握力及患者紅細胞沉降率(ESR)水平將患者的療效分別評定為:明顯進步、進步、改善、無效，統計患者的治療有效率，其中治療有效率=(明顯進步+進步+改善)/研究例數×100%。②記錄患者治療后晨僵時間、檢測的ESR與C反應蛋白(CRP)水平、關節壓痛指數與關節腫脹指數(根據十個手指的疼痛或腫脹程度評價0～5分，分數越低，疼痛或腫脹程度越輕)

1.4.2比較組間患者血脂指標三酰甘油(TG)、血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、HMGB1之間的差異，評價不同DMARDs藥物對早發動脈粥樣斑塊形成的影響。

2 結 果

2.1各組間臨床療效與不良反應的比較 聯合組患者治療有效率顯著高于單純組與對照組(P<0.05)；在治療過程中，組間不良反應比較差異無顯著性(P>0.05)。聯合組患者晨僵、ESR、CRP、關節壓痛指數、關節腫脹指數顯著改善并優于單純組(均P<0.05)和對照組(均P<0.01)；治療后的聯合組、單純組臨床指標顯著優于治療前(均P<0.05)。見表1，表2。

2.2各組血脂、HMGB1蛋白水平的比較 聯合組患者TG、TC、LDL-c、HMGB1顯著改善并優于單純組(均P<0.05)和對照組(均P<0.01)；治療后的聯合組、單純組TG、TC、LDL-C、HMGB1顯著優于治療前(均P<0.05)。見表3。

2.3各組發生動脈粥樣硬化患者血脂水平的差異 112例患者中發生動脈粥樣硬化的患者35例，其中聯合組5例(14.29%)，單純組13例(37.14%)，對照組17例(48.57%)，組間比較差異具有統計學意義(均P<0.05)；各組間血脂水平比較見表4。

表1 各組臨床療效比較〔n(%)〕

表2 各組間臨床指標之間的比較

表3 各組血脂、HMGB1 蛋白水平的比較

表4 各組發生動脈粥樣硬化患者血脂水平比較

3 討 論

RA患者并發心腦血管疾病的發病率是正常體檢者的2倍以上，并發心腦血管疾病的病死率占單純性RA病死率的一半以上。有關研究〔5〕表明，血管內皮功能異常、脂蛋白代謝紊亂、慢性炎癥、胰島素抵抗等均在RA早發動脈粥樣硬化中具有重要的作用。其中慢性炎癥引起RA患者脂質代謝異常的現象已逐漸引起臨床治療醫師的關注。本研究提示聯合治療效果更佳。

眾多研究表明〔6,7〕，炎癥可改變脂蛋白的結構，改變LDL-C的密度與大小，增加了動脈粥樣硬化的發生率，另一方面，炎癥可促進內皮細胞與單核細胞對超氧化物的分泌，增加了LDL-C的氧化，已氧化的LDL-C又可促進TNF-α、IL等炎癥因子的釋放，增加了動脈粥樣硬化的發生并促使RA早發動脈粥樣硬化患者病情的進一步發展。甲氨蝶呤是一種抑制細胞炎癥因子的發生，抑制DNA嘌呤形成的抗葉酸類藥物〔8〕。來氟米特是一種具有調節免疫與抑制細胞增殖的異惡唑衍生物，來氟米特通過調節淋巴細胞免疫、增強淋巴細胞的增殖功能，抑制DNA嘧啶的形成用以緩解RA病情的發生與發展〔9〕。甲氨蝶呤與來氟米特作用于不同環節，兩者聯用將產生協同作用。經過甲氨蝶呤、來氟米特等DMARDs藥物治療后，RA的血脂水平顯著降低、RA早發動脈粥樣硬化的發生率降低、血脂水平均顯著降低，本研究結果提示了患者脂質代謝紊亂現象得以顯著的改善。DMARDs藥物具有改善脂質代謝及慢性炎癥在脂質代謝、動脈粥樣硬化中發揮了重要的作用〔10〕。DMARDs藥物對RA早發動脈粥樣硬化的預防價值還體現在甲氨蝶呤、來氟米特可減少炎癥介質相關蛋白與HMGB1蛋白的表達量〔11〕，降低動脈粥樣硬化的發生與緩解RA早發動脈粥樣硬化患者病情的發展〔12〕。與本研究結果相一致。

本研究揭示了聯合使用甲氨蝶呤、來氟米特治療可顯著降低患者的血脂水平與HMGB1水平，并在預防RA早發動脈粥樣硬化中具有重要的臨床意義。

綜上，聯合使用甲氨蝶呤、來氟米特治療的療效顯著，不良反應低，DMARDs藥物預防RA早發動脈粥樣硬化的機制主要是降低血脂與HMGB1水平。

4 參考文獻

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