替格瑞洛對冠心病血小板藥物抵抗患者的治療作用

韓 瑩 馮 力 李明星 胡永毅 馮 濤

(中山市人民醫院心內科，廣東 中山 528403)

隨著生活水平提高及社會競爭加劇，我國流行疾病發生快速轉型，冠心病(CHD)已成為我國主要死因之一。阿司匹林作為全世界應用最廣泛的心臟病和腦卒中預防藥物，具有經濟、高效的特點〔1〕。大規模臨床試驗薈萃分析證實阿司匹林可使高危患者心源性猝死、心肌梗死及腦卒中危險性下降23%；但是有些患者應用阿司匹林后其血管血小板的活性并未得到有效的抑制再發，再發血管事件的危險度仍然較高(2年后為8%～18%)〔2〕。即接受阿司匹林治療的部分患者仍然會發生缺血性血管事件，這種現象稱之為阿司匹林抵抗(AR)〔3〕。及時發現此類AR患者，并更換有效的藥物對預防血管事件非常必要〔4,5〕。本文旨在研究存在AR的CHD患者改用替格瑞洛進行抗血小板治療的臨床療效。

1 對象與方法

1.1研究對象 經我院倫理委員會批準， 2013年1～12月收集我院CHD患者，入選標準：發作性胸悶、心悸、胸痛等典型癥狀；冠狀動脈造影證實的單支或多支主要冠狀動脈狹窄(≥75%)；應用阿司匹林(100 mg/d)治療1 w以上，未使用其他抗血小板藥物；實驗室檢查證實存在AR〔6〕。排除標準：阿司匹林過敏，急性ST段抬高心肌梗死伴血小板減少，近期出血或血栓性疾病史，消化性潰瘍，重度貧血或血友病，腦肺腎等重要器官病變，心臟瓣膜疾病，蛛網膜下腔出血、惡性腫瘤。共入選CHD合并AR者98例，男42例，女56例；年齡41～78歲，平均(51.2±11.2)歲。

1.2研究方法 入選患者應用阿司匹林腸溶片(商品名：拜阿司匹靈，100 mg/片，由德國拜耳先靈醫藥有限公司生產)的同時，聯合應用替格瑞洛(商品名：倍林達，90 mg/片，由瑞典AstraZeneca AB生產)，首次負荷劑量180 mg，之后服用 90 mg/d，2次/d，療程30 d，分別于治療前后測定血小板聚集率。參考方法根據血小板聚集率進行判斷阿司匹林敏感性(AS)，具體為患者服用阿司匹林100 mg/d×7 d后，10 μmol/L 二磷酸腺苷(ADP)誘導劑測平均血小板聚集率≥70%及以0.5 mmol/L花生四烯酸(AA)為誘導劑時的聚集率>20%為AR；滿足其中1項時為阿司匹林半抵抗(ASR)，兩項均不滿足為AS〔7〕。血小板聚集率測定則為晨起采取空腹靜脈血2.7 ml，(1∶9)3.2%檸檬酸鈉抗凝，在2 h內采用比濁法測定血小板聚集率。治療效果評價標準為：AR治療后表現為ASR或AS為有效，并據此計算治療有效率。

2 結 果

2.1CHD合并AR患者應用替格瑞洛治療30 d前后血小板聚集率比較 CHD合并AR患者應用替格瑞洛治療30 d后血小板聚集率采用ADP與AA誘導均明顯下降〔ADP：治療前(79.2±8.1)%，治療后(58.2±11.9)%；AA：治療前(41.1±12.3)%，治療后(21.3±9.7)%〕(P<0.05)。

2.2CHD合并AR患者應用替格瑞洛治療效果評價 合并AR的CHD患者應用替格瑞洛治療有效率為73.5%(72/98)，其中治療有效者男性比、體重指數(BMI)、吸煙等與治療無效者差異具有統計學意義(P<0.05)。治療期間患者均未發生嚴重出血、呼吸困難、緩慢性心律失常等不良反應。見表1。

表1 CHD合并AR患者應用替格瑞洛治療有效者一般資料分析

3 討 論

阿司匹林治療已經成為心腦血管缺血性疾病的基礎治療之一，具有非常廣泛的應用；但是阿司匹林的抗血小板聚集作用存在個體差異，研究發現部分患者盡管長期服用常規劑量(75～325 mg/d)的阿司匹林，相應的實驗室檢測卻發現其未能有效地抑制血小板聚集能力，患者仍發生血栓栓塞事件，即認為存在AR〔8,9〕。阿司匹林在體內能夠不可逆性地抑制乙酰化環氧化酶(COX)-1第530位絲氨酸殘基，阻斷血栓烷素(TXA2)形成，從而抑制血小板聚集；此外它還可以抑制ADP和膠原誘導的血小板聚集，有體外實驗證實低濃度ADP或膠原部分即可通過激活COX途徑而引起血小板聚集〔10〕。根據阿司匹林作用途徑的特點，可以將AR分為環氧化酶型AR、環氧化酶旁路型AR等。一般AR提示著某些具有血栓形成危險因素的個體對阿司匹林治療反應較差，常規治療劑量時仍有可能發生心肌梗死、腦血管梗死、外周動脈閉塞等血栓事件〔11〕。當前部分個體發生AR的具體機制尚未完全明確，一般可能與吸煙、COX-2表達上調以及COX-1旁路逃逸、紅細胞促進血小板反應性、PGF2α、交感神經系統興奮兒茶酚胺水平升高、血小板對ADP及膠原敏感性升高、常規劑量阿司匹林可能誘導TX A2的生成等因素有關〔12,13〕。

AR的解決方法主要為聯合用藥或替代用藥，聯合用藥為聯合應用其他類型的抗血小板藥物，如氯吡格雷等第2代血小板抑制劑〔14〕。兩種抗血小板藥物之間存在協同作用，聯合用藥后一般可顯著抑制血小板聚集，降低心腦血管缺血事件的發生風險；但是其他類抗血小板聚集藥物也同樣存在著類似AR的現象，而且聯合應用抗血小板藥物，嚴重出血的危險性可能會增加〔15〕。本研究結果表明CHD AR患者聯合應用替格瑞洛可有效地降低血小板聚集性，提高抗血小板治療的質量，預防了心肌缺血事件發生。Kulik等〔16〕在CHD患者中的研究顯示阿司匹林殘存的AA誘導的活性并不是通過COX- 1 和COX- 2 獨立途徑，而是通過ADP依賴途徑產生的, 聯合應用ADP途徑抗血小板藥物氯吡格雷治療可以獲得通過拮抗抗血小板膜糖蛋白ADP受體直接抗血小板作用以外的抗血小板效果，可能會降低CHD患者的AR現象。

替格瑞洛是第1個應用于臨床的可逆結合的ADP P2Y12受體拮抗劑，屬于一種非噻吩吡啶類抗血小板藥物。ADP在血小板聚集誘發止血和動脈血栓形成起到重要途徑作用，它可以結合到P2Y12受體上，引起受體結構變化和G蛋白激活，參與血小板分泌、誘導血小板聚集、TX A2的生成〔17〕。替格瑞洛主要通過變構調節作用發揮效應，可逆地結合到不同ADP結合點的P2Y12受體上調節ADP信號傳遞并誘導受體結構變化。它可以把受體鎖定在非活化狀態，從而抑制受體結構變化；其分子與受體分離后，受體活性恢復，仍然能夠與ADP原來的結合點結合發揮作用〔18〕。替格瑞洛對P2Y12受體的抑制度和ADP誘導的信號傳遞抑制程度是濃度依賴性。目前臨床廣泛應用的噻吩吡啶類P2Y12受體拮抗劑如氯吡格雷，其起效比較緩慢，血小板聚集抑制達標難以一致性，同時停藥后血小板功能需要較長的時間才能恢復，因為氯吡格雷的活性代謝物與P2Y12受體之間的結合是不可逆的，結合后可以無功能化血小板生命。替格瑞洛屬于環戊基三唑嘧啶類藥物，具有口服活性，即不同于氯吡格雷和普拉格雷需要代謝活化才具有抗血小板活性，而且其活性代謝產物與替格瑞洛具有相同的P2Y12受體拮抗功效〔19〕。本研究發現 CHD合并AR患者應用替格瑞洛治療，其療效可能與性別、BMI、吸煙等因素相關，其具體機制需要進一步實驗研究。

綜上，CHD抗血小板藥物抵抗者應用替格瑞洛可以明顯降低血小板聚集率，值得臨床進一步研究推廣。

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