分子靶向藥物治療非小細胞肺癌相關惡性胸腔積液和惡性心包積液

王成祥 楊志廣 邵國光

(吉林大學白求恩第一醫院胸外科，吉林 長春 130021)

肺癌大多數起源于支氣管黏膜上皮，其發病率和死亡率較高〔1〕。在肺癌的發展過程中，部分患者伴有并發的惡性胸腔及心包積液。其中老年患者又是一個特殊群體，年齡大、體質相對較差，基礎病較多，器官功能儲備差。因此對于老年患者的惡性胸腔積液治療不同于其他年齡段的患者。本文采用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療老年惡性胸腔、心包積液，取得了較好效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇11例晚期老年惡性胸腔積液患者，經過胸部CT、細胞學檢查等確診，其中，男5例，女6例；年齡62～80〔平均(72.5±9.7)歲〕。患者的病理類型均為腺癌，其中2例患者同時伴有惡性心包積液，1例為化療失敗，余患為無法耐受化療或不接受化療。健康狀況PS評分均>1，預計生存期>3個月，其中7例經過EGFR基因突變檢測提示陽性，4例未檢測。經濟條件允許，且治療前血常規無明顯異常。

1.2治療方法 所有患者通過硅膠管及J型引流管引流胸腔積液及心包積液，引流液為血性液體或淡黃色液體。胸腔引流排液量控制在第1天600 ml，第2天1 000～2 000 ml，心包積液每天引流量為150 ml。4～5 d后，胸前積液24 h引流量仍>300 ml，心包積液引流量24 h仍>100 ml。入組患者均被告知治療方案內容后征得患方同意，給予患者口服基因靶向藥物厄洛替尼150 mg 1次/d，吉非替尼250 mg 1次/d或者埃克替尼125 mg，3次/d。

1.3觀察指標 觀察24 h胸腔積液引流量及心包積液引流量。觀察有無基因靶向藥物常見的不良反應：皮疹、腹瀉、食欲減低等；血常規有無明顯異常及患者一般狀態是否改善。

2 結 果

2.1療效評估 (1)11例患者均在用藥5～11 d內胸引量減少至24 h<100 ml；心包積液引流量<30 ml。繼續留置引流管5～10 d后，在排除引流管阻塞的情況下，胸腔與心包腔引流管均無液體引出。(2)行肺部CT檢查未發現胸腔內積液包裹。腫瘤大小無增大趨勢，其中1例80歲患者用藥50 d后復查肺部CT可見腫物與積液基本消失。余患也可發現腫物有所減小。見圖1。

2.2副反應 服用藥物過程中5例出現輕度皮疹，1例皮疹較重但均可耐受，4例出現輕度腹瀉，經對癥處理均可耐受。全組未見明顯血小板降低和肺纖維化。

2.3隨診 11例患者隨訪過程中有1例失訪，1例應用藥物6個月后出現全身多發轉移導致死亡，2例服藥生存期>3年，其中80歲老年患者為3年6個月，其余患者仍然存活隨訪中，且復查肺部CT未見積液復發及腫物增大。

圖1 1例80歲患者服藥前后CT改變

3 討 論

惡性心包積液的產生是由于腫瘤細胞彌散性的廣泛播散在心包腔表面，引起心包本身分泌或(和)重吸收心包積液的機能受到損害所致〔2〕。惡性胸腔積液的產生機制比較復雜，通常分為腫瘤直接侵犯和間接轉移兩種形式〔3，4〕：一方面腫瘤直接侵犯胸膜血管或釋放炎性介質，使毛細血管通透性增加，受侵周圍的胸膜炎性反應與胸膜表面的通透性增加，液體和蛋白滲出進入胸腔，產生大量滲出性胸腔積液;另一方面腫瘤侵犯淋巴管，尤其是堵塞胸腔下部、膈面和縱隔的壁層胸膜淋巴孔，導致單位時間內的胸腔積液吸收量大大減少，加之惡性腫瘤慢性耗損，導致低蛋白血癥，引起漏出性胸腔積液，從而形成惡性胸腔積液。有研究〔5〕表明血管內皮生長因子(VEGF)在惡性胸腔積液中起到重要作用，在肺癌的胸膜侵襲和轉移過程中，首先VEGF刺激胸膜上腫瘤新生血管的形成，其次導致胸膜上毛細血管的通透性增加，促使胸液的形成。這也揭示了術中常看到肺癌胸膜轉移結節其周圍毛細血管豐富且呈環狀的現象。惡性胸腔積液及惡性心包積液的出現，表示患者的癌變已經擴散，癌癥已經到了晚期，且隨著惡性胸腔積液及惡性心包積液增長,患者常伴有胸悶、氣急、心悸、不能平臥、端坐呼吸和心臟壓塞等癥狀，但也有一部分老年患者沒有明顯癥狀。且由于胸膜特殊解剖學特點，對全身化療敏感性差，很難使胸腔內達到有效的藥物濃度，在臨床治療是一個難點〔6〕。目前用來治療老年惡性胸腔積液的方法有幾種，其中以硬化劑治療及胸腔鏡手術治療最佳。常用的溫和性硬化刺激藥物有博來霉素、四環素及生物免疫制劑等, 博來霉素較為常用，對惡性胸水單藥有效率為64%〔7〕，無骨髓抑制及免疫抑制作用，局部刺激較輕，耐受性較好，且不影響同時接受化療〔8〕。四環素由于靜脈使用受到限制，導致胸腔內注入也很少應用，而硬化刺激藥物如阿霉素、多柔比星、氮芥等，由于不良反應嚴重,局部胸腔刺激性大，基本不用于老年患者。生物免疫治療目前較常用的有白介素-2、胞壁佳、香菇多糖、高聚金葡素等，與化療藥物相比具有不良反應較少、有效率較高的特點，已成為目前治療惡性胸腔積液的主要方法之一〔9〕。臨床上常見為化療藥物聯合生物免疫制劑治療惡性胸腔積液，且好于單藥治療。采用中醫中藥如康萊特、消癌平、攬香烯乳等單用或與其他藥物聯用胸腔內注射治療亦可取得一定的療效,且毒副反應小，適合老年患者治療。噴入粉狀及注入糊狀消毒滑石粉也能有效地控制惡性胸腔積液,有效率達96%，其主要不良反應為胸痛及發熱，適合老年患者。有文獻報道用超大劑量順鉑(DDP)胸腔內灌注,同時給予靜脈滴注硫代硫酸鈉中和、解毒血液內DDP的方法治療惡性胸腔積液,有效率達90%〔10〕。雖然療效較為確切，但細胞毒藥物的缺點為毒副反應較大,影響后續的全身化療，因此很少應用于老年患者。目前臨床上常通過胸腔鏡行胸膜固定術治療惡性胸腔積液，因操作較簡單，對老年患者具有很好的耐受性且費用低，效果良好。惡性心包積液與惡性胸腔積液方法基本類似，先采用心包腔內置管引流術，以DDP為基礎的腔內化療、生物反應調節劑腔內注射、腔內DDP聯合生物反應調節劑、博萊霉素腔內灌注的方法可使心包積液近期有效率達到76%～100%,不良反應輕,患者耐受性好〔11〕，外科手術多以心包開窗引流、心包切除術、開胸或電視胸腔鏡下心包切開術,也取得了較為滿意的效果，但需結合患者實際情況選擇術式。

厄洛替尼、吉非替尼包括近期國產的埃克替尼等基因靶向藥物自問世以來，特別是近3年來其對肺癌治療的作用日益體現，其作用機制因EGFR突變發生部位主要集中在胞內段編碼結構域(外顯子18-21)，包括外顯子19的缺失突變(delE746-A750)和外顯子21點突變(L858R)〔12,13〕，兩者占EGFR激酶全部突變的90%以上，其與 EGFR-TKIs的敏感性有關；另外還有外顯子18點突變(G719S)和外顯子20插入突變，前者屬于EGFR-TKI的敏感突變，后者則與EGFR-TKI的耐藥性相關〔14〕。EGFR-TKIs通過與ATP或底物競爭性結合胞外的配體結合位點，阻斷EGFR分子內酪氨酸的自身磷酸化及酪氨酸激酶的活化，抑制EGFR同源或與ERBB3異源二聚體的形成，從而抑制EGFR激活，阻止下游信號轉導，抑制細胞周期進程、加速細胞凋亡、抑制血管生成和腫瘤細胞轉移〔15〕,從而用于治療肺癌。

4 參考文獻

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