慢性阻塞性肺疾病患者血清瘦素表達(dá)Meta分析

陳濟(jì)明 宋 冰 杜秀芳 黃立霞 黃 平

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬南山人民醫(yī)院呼吸科，廣東 深圳 518052)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者病程中常合并體重降低和肌肉質(zhì)量下降，與過早死亡、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量降低有關(guān)〔1～3〕。而超重和肥胖對(duì)COPD有保護(hù)作用，其死亡率與BMI負(fù)相關(guān)〔4，5〕。營(yíng)養(yǎng)狀況是獨(dú)立于氣流阻塞嚴(yán)重程度之外，影響 COPD患者病死率的原因之一，其營(yíng)養(yǎng)不良的機(jī)制雖未完全明確，但近年來研究表明與瘦素水平有關(guān)。瘦素是一種多效分子，有多種生物學(xué)活性，包括調(diào)節(jié)能量平衡、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫功能、血細(xì)胞生成等〔6〕。生理狀態(tài)下，瘦素通過抑制食欲、增加能量消耗、抑制脂肪合成和胰島素分泌等減少機(jī)體脂肪的沉積。研究發(fā)現(xiàn)，和正常人相比，穩(wěn)定期COPD患者瘦素水平明顯降低，可能反映了COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良〔7〕。多項(xiàng)研究表明，COPD循環(huán)中和氣道中，瘦素與全身或氣道炎癥嚴(yán)重程度及肺功能下降程度相關(guān)。但另一些研究則認(rèn)為，瘦素與COPD無明顯關(guān)系。因此，本研究擬通過對(duì)國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)瘦素水平與COPD關(guān)系的研究文獻(xiàn)進(jìn)行 Meta分析，以期綜合評(píng)價(jià)兩者間的關(guān)系，為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)作用。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①以英文和中文發(fā)表的關(guān)于COPD患者血清瘦素檢測(cè)病例對(duì)照或隨機(jī)對(duì)照研究。②病例組為經(jīng)肺功能檢查確診為COPD患者；對(duì)照組為正常健康人。穩(wěn)定期COPD病情至少穩(wěn)定 3 個(gè)月以上，無感染。③研究對(duì)象年齡>18歲，性別不限。④病例組和對(duì)照組的年齡及體重指數(shù)無明顯差異。⑤各研究瘦素測(cè)定方法為：清晨空腹抽取靜脈血，離心后取血清，以放免法或酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清瘦素濃度。⑥入選語言語種：英文和中文。

1.3文獻(xiàn)檢索

1.3.1計(jì)算機(jī)檢索 外文檢索包括Cochrane Library、Pub Med(1979～ 2011.12)。中文包括檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1979-2011.12)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(2011.12)維普數(shù)據(jù)庫(kù)(1989～2011.12)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)(1979～2011.12)和中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1999～2011.12)。英文檢索詞包括：Chronic obstructive pulmonary disease 或 COPD、Leptin；中文檢索詞包括：慢性阻塞性肺疾病、瘦素。

1.3.2索引檢索 手檢初步入選的全文、相關(guān)文獻(xiàn)及參考文獻(xiàn)。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 對(duì)各獨(dú)立研究從以下幾方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，以考察各個(gè)研究是否存在偏倚及其影響程度：①試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)；②研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)及其基本構(gòu)成特征是否明確；③處理因素及其方法是否準(zhǔn)確；④統(tǒng)計(jì)方法是否恰當(dāng)；⑤是否就本研究存在的偏倚進(jìn)行了討論。以上5項(xiàng)，每滿足一項(xiàng)為1分，總分≥3分者，質(zhì)量可靠〔8〕。由2位研究者對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量盲法評(píng)價(jià)，如有爭(zhēng)議，意見不一致時(shí)通過討論解或參考第三方意見。提取的資料包括文獻(xiàn)基本信息、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)原始數(shù)據(jù)。若文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完善者，采用公式進(jìn)行轉(zhuǎn)換〔9〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0.22 軟件進(jìn)行 Meta 分析。首先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性(臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性)分析，以P<0.1 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。若納入研究具有臨床同質(zhì)性且P>0.1，I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型合并分析；若兩組具有臨床同質(zhì)性，但P ≤0.1，I2>50%時(shí)，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。如果研究存在明顯臨床異質(zhì)性時(shí)，僅做描述性研究，必要時(shí)，采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。二分類變量采用優(yōu)勢(shì)比(OR)，對(duì)連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，效應(yīng)量均以95%CI表示。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.1.1檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略初步檢索到文獻(xiàn)227篇，剔除重復(fù)后，獲得111篇，通過閱讀文題和摘要，初篩出58篇；再通過閱讀全文，最終納入 30個(gè)研究〔10～39〕。

2.1.2納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 見表1。納入的30研究中〔10～39〕，9個(gè)在國(guó)外〔10～18〕，21個(gè)在中國(guó)〔19～39〕，患者均經(jīng)肺功能確診。患者的納入標(biāo)準(zhǔn)均有明確的規(guī)定，且有明確的排除標(biāo)準(zhǔn)。其對(duì)照組為正常健康人。30篇文獻(xiàn)均提到各組在年齡、性別等方面具有可比性。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2血清瘦素水平分析

2.2.1COPD穩(wěn)定期與健康對(duì)照組比較 22個(gè)研究報(bào)告COPD穩(wěn)定期患者和正常對(duì)照組瘦素水平，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果顯示，COPD穩(wěn)定期組血清瘦素明顯低于正常對(duì)照組〔SWD=-1.31，95%CI(-2.36，-0.27)，P=0.01〕。

2.2.2COPD急性加重期(AECOPD)與COPD穩(wěn)定期比較 共納入8個(gè)研究報(bào)道。各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，AECOPD組明顯高于COPD穩(wěn)定期組〔SWD=4.05，95%CI(3.40，4.70)，P<0.000 01〕。

2.2.3AECOPD治療前與治療后比較 共納入6個(gè)研究報(bào)道。各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果顯示，AECOPD治療前明顯高于治療后〔SWD=6.63，95%CI(3.15，0.12)，P=0.000 2〕。

2.2.4穩(wěn)定期COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良組與未合并營(yíng)養(yǎng)不良比較 8個(gè)研究報(bào)告穩(wěn)定期COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良和未合并營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)瘦素水平，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果顯示，穩(wěn)定期COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良組血清瘦素水平明顯低于未合并營(yíng)養(yǎng)不良組〔SWD=-4.46，95%CI(-5.80，-3.13)，P<0.000 01〕。

3 討 論

瘦素是一種由ob基因編碼，主要由脂肪組織產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，它以游離形式或與瘦素結(jié)合蛋白結(jié)合的形式循環(huán)于血中。其在血中濃度代表機(jī)體脂肪所含比例〔40〕。此外，支氣管上皮細(xì)胞、肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、肺巨噬細(xì)胞也能合成和分泌瘦素〔41，42〕。

瘦素除了代謝功能，還參與多種生理過程，包括免疫反應(yīng)(先天性和獲得性)。瘦素能上調(diào)多種前炎癥因子，如TNF-α、IL-6和IL-12，能增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞功能〔43，44〕。此外，瘦素可通過增加TH1反應(yīng)和抑制TH2路徑，對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增和巨噬細(xì)胞吞噬直接效應(yīng)〔44～46〕。同時(shí)，在體外實(shí)驗(yàn)中，瘦素刺激人單核細(xì)胞增殖活性，上調(diào)多種活性因子表達(dá)，如CD25和CD38〔43〕。研究也證實(shí),給予IL-6、IL-1α、TNF-α等細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞生成急性期蛋白，顯著增加血清瘦素的水平，從而引起惡病質(zhì)。由此提出：細(xì)胞因子-瘦素學(xué)說，認(rèn)為感染、腫瘤等引起食欲減退、惡病質(zhì)與多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)瘦素增加有關(guān)。即炎癥狀態(tài)下瘦素水平增高,高水平的瘦素可抑制食欲、減少攝入，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良。

營(yíng)養(yǎng)不良可降低患者免疫力，減少呼吸機(jī)的儲(chǔ)備能力等，是導(dǎo)致 COPD 患者呼吸衰竭的重要原因之一。瘦素水平與 COPD 患者的炎癥狀態(tài)及飲食攝入相關(guān)〔38〕。COPD患者瘦素水平可能受多種因素影響發(fā)生變化，合并營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)血清瘦素的降低除了與體重下降有關(guān)外，尚與長(zhǎng)期低氧或肺動(dòng)脈高壓所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、釋放兒茶酚胺增多、抑制脂肪組織釋放瘦素及低氧狀態(tài)下的糖耐量異常有關(guān)〔11，47〕。

瘦素與 COPD 患者下丘腦瘦素受體結(jié)合后可抑制NPY(神經(jīng)肽Y)引起食欲降低,可降低胰島素的水平，抑制脂肪的合成；引起能量消耗增加,從而降低體質(zhì)量。瘦素還能加快棕色脂肪組織、 肌肉、去甲腎上腺素的更新轉(zhuǎn)換，使交感性興奮向這些產(chǎn)熱組織的傳遞加快,導(dǎo)致產(chǎn)熱加快,代謝率增加〔48〕。

有研究指出COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，瘦素水平可降低,其水平降低又可導(dǎo)致病人反復(fù)的肺部感染引起細(xì)胞因子增加,從而降低體質(zhì)量〔49〕。但也有學(xué)者認(rèn)為，COPD血清瘦素降低可以減少患者脂肪的消耗和能量代謝,糾正能量負(fù)平衡狀態(tài),對(duì)于維持患者一定的體脂量是非常有益的〔50〕。

本文結(jié)果表明COPD患者存在能量代謝異常。同時(shí)，AECOPD組瘦素明顯高于治療后和穩(wěn)定期，可能是因?yàn)锳ECOPD時(shí)，常伴有明顯感染癥狀，可引起系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起脂肪細(xì)胞上瘦素 mRNA表達(dá)增強(qiáng)，間接引起血清瘦素水平上升。此時(shí)，存在暫時(shí)性的能量失衡〔51，52〕。而在治療后或穩(wěn)定期時(shí)，炎癥刺激減輕，低瘦素水平可能為瘦素的正常反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的表現(xiàn)，血清瘦素水平降低可以減少患者脂肪的消耗和能量代謝，刺激飲食，糾正能量負(fù)平衡狀態(tài)，從而避免COPD患者體質(zhì)量進(jìn)一步下降及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)一步惡化〔50〕。

我們研究還證實(shí)，COPD穩(wěn)定期合并營(yíng)養(yǎng)不良患者血清中瘦素明顯低于未合并營(yíng)養(yǎng)不良者，可能是由于前者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差,脂肪細(xì)胞消耗增多，使得瘦素的合成減少，因而瘦素水平減低。同時(shí)，由于穩(wěn)定期時(shí)炎癥反應(yīng)較輕,不足以引起瘦素水平的升高，此時(shí)瘦素發(fā)揮生理調(diào)節(jié)的作用，通過其水平的降低以減少厭食和高代謝，繼而減輕體重降低的程度。因此，COPD穩(wěn)定期時(shí)，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)治療非常重要。本研究納入文獻(xiàn)樣本量較大，納入和排除標(biāo)準(zhǔn)均明確，對(duì)納入的COPD患者進(jìn)行了不同方面的比較，結(jié)果有一定可靠性。

局限性：①由于瘦素水平還與性別有關(guān),所納入研究男女比例并非統(tǒng)一，可能存在選擇性偏倚。②檢索設(shè)定為中英文文獻(xiàn)，存在語種偏倚。③所獲文獻(xiàn)大多為陽(yáng)性結(jié)果，可能存在發(fā)表偏倚。④由于各研究測(cè)量方法、儀器不同，測(cè)量結(jié)果不統(tǒng)一，可能造成一定偏倚。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所比較的指標(biāo)均存在異質(zhì)性，因此需要謹(jǐn)慎看待結(jié)論。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果提示，瘦素與COPD營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、炎癥程度關(guān)系密切，為COPD病情判斷及治療提供新思路。

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