耳鳴的發生機制及迷走神經刺激調節作用

劉曉潔 梅志剛

(三峽大學醫學院 國家中醫藥管理局中藥藥理科研三級實驗室，湖北 宜昌 443002)

耳鳴是一種臨床常見癥狀，是指在沒有聲源或電刺激存在下的一種聲音感覺。據統計，人群中約10%～30%的個體有過耳鳴的感覺，其中3%～4%的患者因此求醫，60歲以上老人耳鳴患者率高達24.2%〔1〕。近年來隨著電子音樂的流行，噪聲引起的耳鳴出現了明顯的年輕化傾向，調查顯示89.5%的在校大學生在接觸強聲音樂刺激后出現過短暫耳鳴，其中14.8%的人因此患有永久性耳鳴，且受試者中女生較男生更容易遭受耳鳴〔2〕。耳鳴與耳聾、眩暈同被列為耳科三大癥狀，并已成為臨床上迫切需要解決的頑癥。目前對耳鳴的中西醫發病機制還不十分明了，且缺乏根治耳鳴的有效方法和途徑，臨床上仍無美國FDA認證的用于治療耳鳴的有效藥物〔3〕。本文追蹤了近10年耳鳴的可能機制及迷走神經刺激治療耳鳴的相關研究進展，并在此基礎上提出針刺特別是耳針對耳鳴治療的可能性。

1 耳鳴的分類及耳鳴產生的可能機制

1.1耳鳴的分類 耳鳴的分類方法較多，根據患者的主觀感受分類，如輕微的耳鳴、較重但患者已經逐漸適應的耳鳴都稱為代償性耳鳴；引起注意力以及睡眠障礙，伴有煩躁、抑郁、焦慮等癥狀，并影響工作以及社交活動的耳鳴則稱為非代償性耳鳴〔4〕。而臨床上常將耳鳴分為客觀性耳鳴和主觀性耳鳴。客觀性耳鳴是指除患者外檢查者也能聽到的、可記錄到的體聲，其聲響主要包括血流搏動、肌肉收縮等引起，在臨床上較少見；通常所說的耳鳴主要指主觀性耳鳴，是指在無任何內部或外部聲刺激情況下產生的一種耳內或顱內的聽錯覺〔5〕。國內有學者根據病變部位把耳鳴分為外耳性、中耳性、耳蝸性、神經性、中樞性以及混合性耳鳴〔6〕。

1.2耳鳴產生的可能機制 現代聽覺生理研究認為，當聲源刺激產生興奮，經耳蝸神經傳導耳蝸核，從耳蝸核發出，一些沿上橄欖核、下丘到內側膝狀體逐級上升，投射到皮層，同時可從皮層發出的傳出通路至邊緣系統，對聲音信號進行反饋調節；另一些則延伸到腦內其他核團，如邊緣系統和基底節，從而使聽覺系統在各級水平存在反饋和抑制的相互作用〔7〕。研究認為，聽覺傳導通路有經典途徑及非經典途徑之分；經典途徑由特定聽覺神經元組成，是通過丘腦的腹側核，投射到初級大腦感覺皮層，產生特有反應的特定通路，具有速度慢但精確度高的特點。非經典途徑亦被稱為模糊通路，是通過丘腦的背側核和中央核，快速地連接到大腦皮層的許多部位，具有快速及非特異的特點〔8〕。

有關耳鳴形成機制的假說很多，但均不能解釋所有的耳鳴現象。目前認為耳鳴是一種以聽覺中樞和外周病變為主的、多因素作用的結果。很多研究表明，雖然大多數情況下，耳鳴是在外周聽覺系統的損傷后發生的，卻經常由損傷所引發的中樞聽覺系統的改變、聽覺系統的抑制與興奮平衡的破壞所引起〔9，10〕。當噪音使得人們的聽力受損時，聽覺中樞就可能無法接受特定耳蝸損傷區的信息，繼而會擾亂了正常的興奮和抑制平衡，中樞聽覺系統產生了可塑性變化使得初級聽皮層的頻率拓撲圖結構發生了改變〔11，12〕，并導致聽覺中樞的過度活動，同時相應減少了皮層-橄欖-耳蝸束的中樞抑制作用，這樣可能出現自發放電感覺到的響度過大，從而作為耳鳴被皮層感知〔13〕。另外，Richard〔14〕認為，聽覺傳導途徑中的神經纖維電活動異常與興奮是產生耳鳴的基礎，邊緣系統與自主神經系統也參與了耳鳴的形成過程。邊緣系統激活的同時啟動了記憶過程，耳鳴被中樞系統存儲為令人厭煩的信號。當外周的病理因素去除后，中樞仍然存在耳鳴的感覺，這也是耳鳴中樞化的原理。Brozoski等〔15〕通過錳離子增強磁共振成像發現耳鳴大鼠的腦干活性增高而前腦活性降低，而Mahlke〔16〕則發現在聽覺系統的丘腦皮層回路內，耳鳴相關活動增加是因為中樞神經系統試圖代償外周神經輸入的減少，最終增加聽覺皮層的自發放電活動，進而引起耳鳴感知。

1.3與耳鳴相關的主要神經遞質 聽覺中樞的神經遞質主要在神經元中合成，是神經信號轉導、修飾以及神經細胞代謝等活動的重要物質基礎，主要包括γ-氨基丁酸(γ-GABA)、5-羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿(Ach)以及多巴胺等，這些遞質的過度釋放和(或)神經遞質受體重新分布是導致中樞聽覺神經可塑性變化的主要因素〔17〕。眾所周知，聽覺通路中神經元活動是通過興奮和抑制傳入來調節的，興奮和抑制的失平衡可能是導致耳鳴的主要原因。γ-GABA是腦內主要的抑制性遞質，GABA能神經存在的自身抑制和旁路抑制，抑制的傳入可起源于所接受傳導的區域本身，亦可來源于接受區域的周旁〔18〕，而在強聲暴露及使用藥物導致GABA能神經抑制性作用減弱時，在多種動物身上可檢測到耳蝸背核(DCN)及下丘腦神經元自發性電活動的增加〔19，20〕。研究還發現，大鼠單側耳蝸損傷后，下丘GABA的含量及其神經元數量也顯著下降〔21〕。Bauer等〔22〕在大鼠耳鳴模型中發現，聽覺通路上各級神經元的GABAA結合位點數量顯著降低，下丘谷氨酸脫羧酶(GAD)水平顯著性增高，認為這些可塑性變化很可能與耳鳴的產生有關。Zou等〔23〕新近研究指出，大劑量的水楊酸鹽可通過降低下丘和大氨基丁酸能神經元(LGNs)的GABAA受體α1亞單位(GABA Aα1)和GAD67的含量，從而影響了下丘至聽覺皮層的神經抑制傳遞，導致了神經過度興奮，進而引起耳鳴。氯硝西泮為GABAA受體拮抗劑，臨床普遍用于抗驚厥、抗癲癇，新近臨床觀察顯示〔24〕，該藥能顯著降低耳鳴患者的耳鳴響度、持續時間、煩擾程度和耳鳴殘疾量表評分。

5-HT在感覺系統中形成了一個重要的調控網絡，影響著各種信息處理機制，特別是聽覺信息的過濾〔25〕。有學者推測，耳鳴的發生可能與中樞神經系統中一個或多個層面的5-HT系統功能紊亂有關〔26〕。劉俊秀等〔27〕研究發現，大鼠下丘和聽皮層部位細胞間液中5-HT水平在給予水楊酸鈉2～3 h后顯著升高，并推測下丘和聽皮層5-HT水平的升高可能與耳鳴的產生有關。Caperton等〔28〕免疫組化實驗發現，水鹽酸鹽誘導的耳鳴模型沙鼠大腦中縫背核含有大量血清素激活的有喙形細胞，作者據此推測，非聽覺系統的血清素能神經元可能影響DCN、下丘以及聽覺皮層，導致了神經過度興奮而產生耳鳴。與此同時臨床觀察表明，選擇性血清素再吸收抑制劑帕羅西汀可通過降低耳鳴程度而減輕因耳鳴引起的焦慮和抑郁〔29〕。Wang等〔30〕研究則發現，5-HT能顯著升高大鼠下丘GABA能自發神經突觸后電位(sIPSCs)，而水楊酸鈉能夠通過壓抑突觸前GABA神經元的自發放電而抑制GABA能sIPSCs，據此作者認為，5-HT能系統可能通過調節GABA能系統抑制功能從而對水楊酸誘導的耳鳴調節發揮重要作用。

Ach在聽覺系統的多個層面發揮著重要作用，尤其是聽覺系統兩端(耳蝸和聽覺皮層)的研究越來越深入。Ach是橄欖耳蝸細胞的最主要神經調質，在耳蝸功能執行中發揮至關重要的作用，它能減輕外毛細胞的僵硬度，增加外毛細胞的活力，在神經元發生可塑性變化、中樞聽覺系統功能變化等引起的耳鳴中起了重要作用〔31〕。Schofield課題組〔32〕采用神經示蹤法系統研究了膽堿能神經元在聽覺中樞的投射分布(見圖1)，發現腦橋中腦被蓋區(PMT)能單獨投射至下丘以及內側膝狀體，耳蝸核則接受來自PMT和上橄欖復合體的雙重迷走投射；同時還發現聽覺皮層膽堿能神經元能下行投射至PMT和上橄欖復合體。作者在綜述中根據Miko 等〔33〕的研究結果(Ach能通過影響IC的GABA能神經元而達到抑制下丘過度興奮)，提出更好地理解Ach到底是影響興奮性還是抑制性神經元是特別有意思的耳鳴研究領域〔32〕。關于Ach是如何調節聽覺系統的，已有研究表明，乙酰膽堿N受體(nAChR，其中主要為α9和α10亞型)在聽覺傳出系統以及內側橄欖耳蝸束聽覺處理過程中扮演重要的角色，這些通路可調節外毛細胞以廣泛地與耳蝸保持協調，并可提高噪聲環境下聲音信號的探測，此過程經由nAChR介導，通過突觸中的鈣庫、第二信使傳導系統或者蛋白-蛋白直接交互作用來完成聽覺傳出功能。目前已證實蛋白-蛋白交互作用中的蛋白主要為鞘脂激活蛋白原(鞘脂激活蛋白的前體)，該蛋白可與G0-偶聯細胞表面受體結合，具有營養神經，預防細胞死亡的作用〔34〕。因此，nAChR的α9和α10有望成為噪聲性聾、眩暈及耳鳴的潛在治療新靶點。

另一方面，較多研究還表明耳蝸核突觸乙酰膽堿M受體(mAChR)也參與了調控聽覺相關神經元自發電活動。Chen等〔35〕體外實驗研究發現低劑量的乙酰膽堿激動劑毒蕈鹼和卡巴膽堿能興奮DCN的梭形和車輪形細胞的自發放電，而高劑量的乙酰膽堿激動劑則能抑制車輪形細胞的自發放電，同時mAChR拮抗劑阿托品與東莨菪堿則能夠阻斷上述激動劑的作用。Zhang等〔36〕在體研究發現強聲暴露或潑尼松誘導的耳鳴大鼠DCN神經元(特別是梭形神經元)的自發活動明顯增強；卡巴膽堿能抑制上述神經元的自發活動，而這種抑制作用可被阿托品阻斷。另外有研究還發現，單側耳蝸人工損毀后7天，與對照正常耳蝸邊比較，損毀一側DCN梭形細胞mAChR結合(binding)顯著增加，而2月后，在前后腹側耳蝸核可見顯著增多的mAChR結合，由此可見，耳蝸損毀后，耳蝸核乙酰膽堿M受體結合率發生了可塑性變化，這可能與耳蝸損害誘發的耳鳴和/或聽覺過敏的發生有關〔37〕。

圖1 聽覺腦干的乙酰膽堿能細胞與相關核團及皮層的神經投射關系

2 聽覺中樞的可塑性改變及迷走神經刺激的調節作用

2.1耳鳴與聽覺中樞神經可塑性改變 中樞神經的可塑性是指在受到損傷或內、外環境發生變化，全部或部分感受器功能喪失的情況下，神經系統在結構或功能上發生動態變化、重組自己的結構和功能以適應不斷改變的內環境的特性，其變化包括樹突長度，突觸效能、突觸連接以及神經元數量等的改變。與耳鳴有關的神經系統可塑性改變極為復雜，涉及聽傳導通路的多個層面，聽覺腦干(耳蝸核、上橄欖核、下丘等)和聽皮質雖在發育的關鍵期具有較大可塑性，但這一特性不僅發生在個體發育的早期，還在個體發展的成年期、晚期有所出現〔18〕。許多研究表明，耳鳴相關的中樞神經可塑性改變與幻肢感及慢性疼痛非常相似。幻肢痛是在軀體感覺系統的重組過程中產生的，截肢先前所對應的大腦區域神經元的功能被周旁皮層神經元接替，這些區域的自發電活動常被機體誤認為是從截肢上傳的，因此軀體感覺皮層的重組與截肢后幻肢感覺的產生密切關聯，Muhlnickel等〔38〕發現耳鳴嚴重程度與聽皮層重組范圍密切關聯，耳蝸毀損周邊部位接管了毀損部位所代表的音頻的表達。故耳鳴在一定意義上可被稱之為“聽幻覺”。此外，耳鳴與慢性痛也存在諸多共同點：如都是一種主觀感覺；都多由外周損傷介導中樞神經系統改變而誘發；都是一種持續癥狀但都會隨時間的推移發生程度或性質上的改變；都伴有邊緣系統的參與，常常并發心理或情緒改變如焦慮或抑郁等。

Mahlke〔16〕實驗發現，當注射水楊酸鹽時，聽覺皮層和杏仁核內arg3.1和c-fos免疫反應細胞明顯增加，表明聽覺皮層和邊緣系統的可塑性變化可能是耳鳴發生的基礎。王洪田等〔39〕通過電鏡觀察水楊酸鈉引起耳鳴大鼠聽皮層突觸形態的改變與長時程增強現象非常相似，有可能是耳鳴與突觸可塑性相關的另一個有力證據。臨床試驗顯示，耳鳴與聽覺皮層同步興奮有關，丘腦-皮層節律障礙是其最基本的病理生理機制，經顱磁刺激調整皮層活性，修復重組的聽覺皮層可暫時性的減輕耳鳴的感覺或煩擾〔40，41〕。研究者們認為，逆轉不良神經可塑性改變可能會是治療耳鳴的新途徑〔42〕。

2.2迷走神經刺激調節治療耳鳴研究 迷走神經刺激術(VNS)是將螺旋形電極纏繞在左側頸部的迷走神經干上，埋藏于鎖骨下區的脈沖發生器產生電流刺激迷走神經，經迷走傳導通路對皮層重要相關區域的功能進行調節的一種治療方法。過去20 年中，VNS 在難治性癲癇、抑郁等的輔助治療方面取得了顯著成效。新近研究報道指出，迷走神經刺激通過調節中樞神經系統的可塑性改變也可能是治療頑固性聽覺疾病如耳鳴的新策略〔42，43〕。Engineer研究團隊Nichols等〔44〕研究發現，電刺激頸迷走神經可急性地顯著增加麻醉下大鼠聽覺皮層內神經元活動的興奮性，抑制皮層內神經元自發放電同步性，并能顯著壓抑6～8 Hz的聲音刺激所引起的聽覺皮層內神經元自發放電活動增加，而毒蕈堿拮抗劑東莨菪堿則阻斷了上述VNS的作用，故此作者推測VNS治療耳鳴機制至少部分地與M膽堿能受體的激活和乙酰膽堿的釋放誘發皮層可塑性改變有關。與此同時，他們還發現單音調聲音刺激配合頸迷走神經電刺激20 d，治療結束后受試大鼠與強聲暴露導致的耳鳴電生理和行為學特征得到了顯著改善，這一結果發表在2011年《Nature》雜志上，引起了耳鳴學界的強烈關注，令人遺憾的是國內同行至今未見相關報道〔45〕。最近他們在綜述撰文中認為〔13〕，特定頻率的聲音配合迷走神經刺激治療耳鳴是基于神經可塑性不良改變的病理基礎，定向可逆性改變異常的聽覺皮層重構，降低頻率選擇性和減少神經元自發活動的同步性而實現的。為了推廣VNS用于治療耳鳴，Engineer課題組臨床調查發現〔46〕，植入式VNS治療耳鳴正逐漸被人們接受，在告知VNS若能有效減輕耳鳴一半癥狀的情況下，有75%的患者愿接受該治療，70%的嚴重耳鳴患者愿意暫時性植入電極進行VNS治療，而60%的患者愿接受長期植入電極進行VNS治療。

此外與VNS相似的治療方法中，De Ridder等〔47〕發現，經顱磁刺激可暫時性的減輕或消除感覺皮層疼痛和耳鳴的感覺；而在大腦硬膜外植入電極刺激第二聽覺皮層，可以使97%的純音性耳鳴患者和76%的噪聲性耳鳴患者的癥狀得到有效抑制〔48〕，這些電磁刺激被認為可能是通過調節聽覺皮層的可塑性變化而達到減輕或抑制耳鳴的。

3 小 結

隨著對聽覺系統的研究不斷深入，對耳鳴產生機制的了解也逐步加深。總之，耳鳴是由聽覺系統及與其相關聯的中樞神經系統、周圍神經系統和自主神經系統共同參與的反應結果，特別是與聽覺中樞的重組關系密切。外周傳入的改變會誘導中樞可塑性改變，這種改變可發生在神經系統損傷的早期或晚期，最終導致了神經元連接的興奮性的側向傳導及聽覺系統各結構間的高反應性的形成。耳鳴可能就是對這種大腦高反應性的結果的主觀感知。通過激活迷走神經系統和聽覺系統來調節耳鳴感受可能是由聽覺非經典途徑介導的，達到調整中樞可塑性。耳鳴與幻肢感、慢性痛的病理生理學過程的相似性為探尋新的研究思路和治療模式提供了理論前提。

VNS作為一種創傷性小，手術操作較簡單，療效較好的輔助治療方法，用于耳鳴的治療的研究尚屬于初步階段，其作用機制還有待于深入了解。然而，正如Schnupp〔43〕在針對VNS治療耳鳴的評述中指出那樣，相對于VNS而言，迷走神經惟一的體表分布區——外耳耳廓的耳迷走分支分布區電刺激理論上也應該可能對耳鳴的改善有一定作用，且較VNS更加安全和簡便。因此不難推測，中醫穴位針刺療法，特別是耳豆貼壓或耳針刺激療法對慢性耳鳴可能是一種安全可靠的替代療法，其作用大小程度及機制值得今后進一步研究證實。

4 參考文獻

1Negrila-Mezei A，Enache R，Sarafoleanu C.Tinnitus in elderly population：clinic correlations and impact upon QOL〔J〕.J Med Life，2011；4(4):412-6.

2Gilles A，De Ridder D，Van Hal G,etal.Prevalence of leisure noise-induced tinnitus and the attitude toward noise in university students〔J〕.Otol Neurotol，2012；33(6):899-906.

3Langguth B，Elgoyhen AB.Current pharmacological treatments for tinnitus〔J〕.Expert Opin Pharmacother，2012；13(17):2495-509.

4陳 娟,張 勁.耳鳴的研究現狀及展望〔J〕.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2008；22(13):716.

5Heller AJ.Classification and epidemiology of tinnitus〔J〕.Otolaryngol Clin North Am，2003；36(2):239-48.

6余力生,王洪田.耳鳴概述〔J〕.聽力學及語言疾病雜志，2004；12(6):368-70.

7韓濟生.神經科學〔M〕.第3版.北京:北京大學醫科出版社,2009:594-619.

8M?ller AR.Textbook of tinnitus〔M〕.New York：Springer，2010:53-8.

9Flor H，Elbert T，Knecht S,etal.Phantom-limb pain as a perceptual correlate of cortical reorganization following arm amputation〔J〕.Nature，1995；375:482-4.

10Mühlnickel W，Elbert T，Taub E,etal.Reorganization of auditory cortex in tinnitus〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，1998；95(17):10340-3.

11Saunders JC.The role of central nervous system plasticity in tinnitus〔J〕.J Commun Disord，2007；40(4):313-34.

12Eggermont JJ，Komiya H.Moderate noise trauma in juvenile cats results in profound cortical topographic map changes in adulthood〔J〕.Hear Res，2000；142(1-2):89-101.

13Engineer ND，M?ller AR，Kilgard MP.Directing neural plasticity to understand and treat tinnitus〔J〕.Hear Res，2012;295:58-66.

14Richard T.Tinnitus treatment：clinical protocols〔M〕.Boston：Thieme Medical Pub，2006：1-25.

15Brozoski TJ，Ciobanu L，Bauer CA.Central neural activity in rats with tinnitus evaluated with manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI)〔J〕.Hear Res，2007；228(1-2):168-79.

16Mahlke C，Wallh?usser-Franke E.Evidence for tinnitus-related plasticity in the auditory and limbic system，demonstrated by arg3.1 and c-fos immunocytochemistry〔J〕.Hear Res，2004；195(1-2):17-34.

17Mazurek B，St?ver T，Haupt H,etal.The role of cochlear neurotransmitters in tinnitus〔J〕.HNO，2007；55(12):964-71.

18Syka J.Plastic changes in the central auditory system after hearing loss，restoration of function，and during learning〔J〕.Physiol Rev，2002；82(3):601-36.

19Kaltenbach JA，Zhang J，Finlayson P.Tinnitus as a plastic phenomenon and its possible neural underpinnings in the dorsal cochlear nucleus〔J〕.Hear Res，2005；206(1-2):200-26.

20Mazurek B，Olze H，Haupt H,etal.Molecular biological aspects of neuroplasticity：approaches for treating tinnitus and hearing disorders〔J〕.HNO，2010；58(10):973-82.

21王勤瑛,華清泉,汪審清,等.大鼠單側耳蝸損毀后下丘γ-氨基丁酸及其神經元的變化〔J〕.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2007；21(7):321-3.

22Bauer CA，Brozoski TJ，Holder TM,etal.Effects of chronic salicylate on GABAergic activity in rat inferior colliculus〔J〕.Hear Res，2000；147(1-2):175-82.

23Zou QZ，Shang XL.Effect of salicylate on the large GABAergic neurons in the inferior colliculus of rats〔J〕.Acta Neurol Belg，2012；112(4):367-74.

24Han SS，Nam EC，Won JY,etal.Clonazepam quiets tinnitus：a randomised crossover study with Ginkgo biloba〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2012；83(8):821-7.

25Johnson RG，Stevens KE，Rose GM.5-Hydroxytryptamine receptors modulate auditory filtering in the rat 〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，1998；285(2):643-50.

26Cransac H，Peyrin L，Cottet-Emard JM,etal.Ageing effects on monoamines in rat medial vestibular and cochlear nuclei〔J〕.Hear Res，1996；100(1-2):150-6.

27劉俊秀，李學佩，劉硯星,等.水楊酸鈉對大鼠下丘和聽皮層內5-羥色胺的影響〔J〕.中國耳鼻咽喉頭頸外科，2007；14(4):203-6.

28Caperton KK，Thompson AM.Activation of serotonergic neurons during salicylate-induced tinnitus〔J〕.Otol Neurotol，2011；32(2):301-7.

29Oishi N，Kanzaki S，Shinden S,etal.Effects of selective serotonin reuptake inhibitor on treating tinnitus in patients stratified for presence of depression or anxiety〔J〕.Audiol Neurootol，2010；15(3):187-93.

30Wang HT，Luo B，Huang YN,etal.Sodium salicylate suppresses serotonin-induced enhancement of GABAergic spontaneous inhibitory postsynaptic currents in rat inferior colliculus in vitro〔J〕.Hear Res，2008；236(1-2):42-51.

31Irvine DR.Plasticity in the auditory pathway.In：Rees A，Palmer AR.(Eds.) The Oxford Handbook of Auditory Neuroscience，vol.2.The Auditory Brain〔M〕.Oxford：Oxford University Press，2010:387-415.

32Schofield BR，Motts SD，Mellott JG.Cholinergic cells of the pontomesencephalic tegmentum：connections with auditory structures from cochlear nucleus to cortex〔J〕.Hear Res，2011；279(1-2):85-95.

33Miko IJ，Sanes DH.Transient gain adjustment in the inferior colliculus is serotonin- and calcium-dependent〔J〕.Hear Res，2009；251(1-2):39-50.

34Lustig LR.Nicotinic acetylcholine receptor structure and function in the efferent auditory system〔J〕.Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol，2006；288(4):424-34.

35Chen K，Waller HJ，Godfrey DA.Effects of endogenous acetyl-choline on spontaneous activity in rat dorsal cochlear nucleus slices〔J〕.Brain Res，1998；783(2):219-26.

36Zhang JS，Kaltenbach JA.Modulation of spontaneous activity by acetylcholine receptors in the rat dorsal cochlear nucleus in vivo〔J〕.Hear Res，2000；140(1-2)：7-17.

37Jin YM，Godfrey DA.Effects of cochlear ablation on muscarinic acetylcholine receptor binding in the rat cochlear nucleus〔J〕.Neurosci Res，2006；83(1):157-66.

38Muhlnickel W，Elbert T，Taub E,etal.Reorganization of auditory cortex in tinnitus〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1998；95(17):10340-3.

39王洪田,孫建和.水楊酸鈉引起耳鳴大鼠聽皮層突觸形態改變的透射電鏡觀察〔J〕.中華耳鼻咽喉科雜志,2009；7(3):208-11.

40Kleinjung T，Steffens T，Londero A,etal.Transcranial magnetic stimulation (TMS) for treatment of chronic tinnitus：clinical effects〔J〕.Prog Brain Res，2007；166：359-67.

41Plewnia C，Reimold M，Najib A,etal.Moderate therapeutic efficacy of PET-navigated repetitive transcranial magnetic stimulation against chronic tinnitus，controlled pilot study〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2007；78(2):152-6.

42Lozano AM.Harnessing plasticity to reset dysfunctional neurons〔J〕.N Engl J Med，2011；364(14):1367-8.

43Schnupp J.Auditory neuroscience：how to stop tinnitus by buzzing the vagus〔J〕.Curr Biol，2011；21(7):R263-5.

44Nichols JA，Nichols AR，Smirnakis SM,etal.Vagus nerve stimulation modulates cortical synchrony and excitability through the activation of muscarinic receptors〔J〕.Neuroscience，2011；189:207-14.

45Engineer ND，Riley JR，Seale JD,etal.Reversing pathological neural activity using targeted plasticity〔J〕.Nature，2011；470(7332):101-4.

46Engineer ND，Rosellini WM，Tyler RS.Willingness to accept and pay for implantable tinnitus treatments：a survey〔J〕.Neuromodulation，2013;16(2):154-62.

47De Ridder D，De Mulder D，Menovsky T,etal.Electrical stimulation of auditory and somatosensory cortices for treatment of tinnitus and pain 〔J〕.Prog Brain Res，2007；166:377-88.

48De Ridder D，Vanneste S，Kovacs S,etal.Transcranial magnetic stimulation and extradural electrodes implanted on secondary auditory cortex for tinnitus suppression〔J〕.J Neurosurg，2011；114(4):903-11.