MMP-9與高齡老年人急性腦梗死靜脈溶栓治療預后的相關性

孫 威 馬舒貝 李雪媛 王洪志 楊 穎 張靜波

(大連市第三人民醫院神經內科，遼寧 大連 116033)

目前國際、國內腦卒中指南已經把急性腦梗死靜脈溶栓時間窗擴展至4.5 h，但目標人群的年齡仍限制在80歲以下〔1，2〕。目前國際腦卒中領域對高齡老年人(>80歲)靜脈溶栓治療的研究有限〔3～8〕，國內在此方面偶見報道〔9〕，而將基質金屬蛋白酶(MMP)-9作為生物學標志物，探索其與高齡老年人靜脈溶栓預后相關性的研究更是空白。為了探索高齡老年人靜脈溶栓治療的有效性、安全性、及MMP-9水平與其出血性轉化的關系，本文采用回顧性分析方法對急性腦梗死患者進行研究。

1 資料與方法

1.1研究對象 2008年3月至2012年12月我院神經內科發病4.5 h內急性腦梗死住院患者83例。對符合溶栓條件的患者采用靜脈Rt-PA以0.9 mg/kg溶栓，總量≤90 mg。分為年齡<80歲組，≥80歲組。兩組基本資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 總體樣本的基本資料

1.2溶栓標準 入選標準：(1)年齡≥18歲；(2)在癥狀出現4.5 h內開始溶栓治療，其中部分后循環梗死患者在發病12 h內進行溶栓治療；(3)臨床診斷為缺血性腦卒中，推測原因為腦缺血，CT排除出血；(4)腦卒中癥狀持續至少30 min，治療前無明顯改善。臨床表現和全腦缺血(如暈厥)、癲癇或偏頭痛相鑒別；(5)患者同意接收溶栓治療，并同意對病史數據的采集保存和隨訪。溶栓治療前均獲得患者或者家屬簽署的知情同意書。排除標準：(1)CT檢查發現高密度病灶(出血)、明顯的占位效應伴中線移位(梗死范圍大)、急性低密度病灶或腦溝消失﹥MCA供血范圍的1/3、顱內腫瘤、動靜脈畸形或蛛網膜下腔出血征象；(2)昏迷或臨床評估(如NIHSS﹥25)和(或)其他合適的影像學證實為嚴重腦卒中；(3)發病時伴有癲癇發作；(4)90 d內有過腦卒中史；(5)其他RT-PA溶栓禁忌證同RT-PA藥品說明書。

1.3測定指標 樣本在入院后溶栓前基線MMP-9水平，樣本的基線NIHSS評分。溶栓后24 h復查頭CT，判斷是否存在出血性轉化。根據ECASSⅡ試驗〔10〕，SICH的定義為：患者的臨床癥狀惡化與CT證實的顱內出血有時間相關性，NIHSS評分增加4分以上。

觀察3個月內的好轉率、死亡率、治愈率等。3個月時查NIHSS、mRS、Barthel。根據NINDS試驗〔11〕，NIHSS減少≥4分或完全改善視為有效。根據ECASSⅢ試驗，NIHSS減少≥8分或NIHSS為0或1分，認為痊愈。mRS 0～1分認為臨床結局良好；Barthel指數≥95分也認為預后良好。

1.4試劑 ELISA試劑盒為美國SANTA試劑盒。

2 結 果

2.1療效評價和預后 3個月時預后良好的比例在高齡組和非高齡組分別為50%(7/14)和43.5% (30/69)(P=0.203)。兩組患者癥狀性出血率無明顯差異(P=0.4)，死亡率無明顯差異(P=0.42)。見表2。

2.2MMP-9指標的比較 溶栓前兩組基線MMP-9水平差異無明顯統計學意義(P=0.825)，接受rt-PA溶栓治療組共有7例(8.4%)伴發出血。

表2 兩組患者溶栓療效及安全性分析〔n(%)〕

3 討 論

我國已步入老齡化社會，高齡老年人腦梗死發病率逐年升高，但是目前各國對高齡老年人的腦梗死靜脈溶栓治療仍有爭議。進行高齡老年人腦梗死靜脈溶栓治療的安全性、有效性研究尤為重要。國外研究〔3～8〕顯示高齡患者rt-PA溶栓治療后，總體上預后較差，但是并發SICH發生率為0%～13%(平均6.1%)，與NINDS試驗溶栓組 (6.4%)比較無明顯增加，但高于ECASSⅢ試驗2.4%〔12〕。美國的NINDS試驗中溶栓治療的年齡沒有上限，但是ECASSⅢ試驗卻排除了年齡>80歲的患者，而且兩個試驗的時間窗有所不同(NINDS試驗為3 h，ECASSⅢ試驗為4.5 h),所以這似乎提示高齡患者依然可以進行溶栓治療，但是溶栓時間窗越短似乎癥狀性出血發生率越低，當然這需要更進一步的試驗證實。

Sylaja等〔6〕和Chen等〔8〕研究顯示，患者使用rt-PA溶栓治療后高齡組與非高齡組并發SICH發生率相似。Ford等〔13〕研究顯示，高齡組和非高齡組的患者溶栓治療后并發SICH的發生率無明顯差異。以上研究顯示，經過嚴格篩選除了年齡≥80歲外，其他均符合溶栓標準的高齡患者與年齡<80歲患者的SICH發生率相似，根據我們的研究，也認為年齡增加不為溶栓后并發SICH的危險因素。年齡≥80歲的高齡患者也可以給予溶栓治療。本研究與Ford等〔13〕觀點一致。Tanne等〔3〕和Engerher等〔5〕研究顯示，在3個月存活的患者中高齡組和非高齡組預后良好的比例相似。

MMPs 系統是參與細胞外基質降解和重構的主要因子。尤其MMP-9 含有纖連蛋白結合區域，它們可以特異性攻擊Ⅳ型膠原、層蛋白和纖連蛋白等，與細胞外基質的降解關系最為密切。細胞外基質是構成血腦屏障的成分之一，故MMP-9參與腦缺血早期血腦屏障的破壞，很多研究證實MMP-9對溶栓后出血有預測作用。Montaner 等〔14〕研究發現治療前高水平的MMP-9 與最終出現pH 有顯著相關性。而且治療前的MMP-9水平高低與出血程度顯著相關。Castellanos等〔15〕對87 例rt-PA 溶栓患者MMP-9 水平與HT 關系的研究也發現，對照組、non-HT 組，HI-1 組，HI-2 組及PH 組溶栓治療前的MMP-9 水平有顯著性差異。由于大多數溶栓研究的人群年齡限制在80歲以下，故在MMP-9對溶栓后出血性轉化預測作用的研究中很少能得到年齡≥80歲患者的MMP-9數據。本研究中MMP-9作為評價靜脈溶栓后出血轉化的生物標志物，在高齡患者中并無不同。

本研究僅僅是一個初步的臨床觀察，不足之處在于高齡患者的例數相對較少，不能進一步評價哪些高齡患者更適合溶栓治療。研究顯示高齡患者靜脈溶栓治療是有效和安全的，但是溶栓條件可能會更為嚴格，比如時間窗等條件限制會有所不同，所以我們認為經過嚴格篩選的高齡患者可以給予靜脈溶栓治療。

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