AEG-1和MMP-7在結直腸癌中的表達及其意義

王 軍 張志勇 馮俊偉 張寶良 李雪梅 張 林

(唐山市工人醫院,河北 唐山 063000)

星形膠質細胞上調基因1(AEG-1)被認為與HIV引起的癡呆相關〔1〕，近年發現其與腫瘤具有相關性〔2，3〕。基質金屬蛋白酶-7(MMP-7)具有廣泛的底物特異性和強大的基質降解功能〔4〕。本實驗應用免疫組化技術檢測結直腸癌組織中AEG-1和MMP-7的表達情況，分析其與臨床病理特征的關系，旨在為結直腸癌的機制研究提供理論支持。

1 材料和方法

1.1臨床材料 收集唐山市工人醫院2004年1月至2005年12月行結直腸癌根治術后的蠟塊組織共124例作為觀察組，男69例，女55例，年齡56～69〔平均(61.4±8.4)〕歲；其中無淋巴結轉移57例，有淋巴結轉移67例。患者術前均未進行放療和化療。選取對應的切緣結腸黏膜組織70例作為對照組，男36例，女34例，年齡58～68〔平均(60.5±6.5)〕歲。兩組一般臨床資料比較無明顯差別。

1.2AEG-1和MMP-7蛋白表達的檢測 AEG-1抗體購自美國Proteintech公司，MMP-7抗體購自武漢博士德生物技術有限公司。免疫組化采用SP法。

1.3結果判定方法 AEG-1和MMP-7蛋白陽性染色定位于細胞質，出現棕黃色顆粒為陽性細胞，以陽性率≥10%為陽性(+)，<10%為陰性(-)。

1.4統計學方法 應用SAS6.12軟件，定性資料應用χ2檢驗，生存分析采用Logrand檢驗，采用線性相關分析。

2 結 果

2.1AEG-1和MMP-7在兩組中陽性率比較 觀察組中AEG-1和MMP-7表達的陽性率〔90例(72.58%)、74例(59.68%)〕明顯高于對照組〔10例(14.29%)、21例(30.00%)〕(χ2=60.877 3、15.769 4，均P<0.000 1)。

2.2AEG-1和MMP-7的表達與結直腸癌臨床病理特征的關系 觀察組中AEG-1和MMP-7的表達與腫瘤體積、Dukes分期、淋巴結轉移及浸潤深度密切相關。AEG-1的表達與Ki67表達密切相關，見表1。

表1 AEG-1和MMP-7的表達與結直腸癌臨床病理特征的關系〔n(%)〕

2.3結直腸癌中AEG-1和MMP-7表達的相關性分析 經相關性分析，結直腸癌中AEG-1和MMP-7的表達呈正相關性(r=0.45，P=0.031 4)。

2.4觀察組中AEG-1和MMP-7的表達與患者預后的關系 隨訪時間為8～60個月，平均36.2個月。結直腸癌中AEG-1和MMP-7的表達與患者預后相關(P<0.05)，即AEG-1和MMP-7高表達患者的預后差。 見圖1。

圖1 AEG-1、MMP-7蛋白表達與結直腸癌預后的關系

3 討 論

AEG-1為促進HIV相關的神經系統癡呆病變的重要蛋白〔5〕，當HIV感染和病毒增殖后，神經膠質細胞中AEG-1表達上調，能加速感染的進展〔6〕；AEG-1可促進腫瘤血管生成、細胞增殖、誘導細胞遷移〔7〕。近年發現AEG-1在腫瘤侵襲性生長中可使上皮-間質發生轉化，即在腫瘤邊緣出現腫瘤上皮細胞和間質細胞的同質化〔8〕。轉移是惡性腫瘤患者死亡的重要因素，而MMP-7可使細胞外基質降解，為腫瘤轉移提供有效的通道。并且MMP-7還引起腫瘤脈管新生，為腫瘤生長和血道轉移提供了重要的支持。目前，AEG-1和MMP-7在結直腸癌中表達的研究尚未見到報道。

本實驗結果提示腫瘤發生過程中AEG-1和MMP-7活化對腫瘤起促進作用。AEG-1既可以誘導NF-κB通路發揮促癌作用，也可以激活PI3K/AKT和Wnt/β-catenin信號轉導通路引起腫瘤生物學行為變化〔3，9〕。因此，AEG1高表達可引起腫瘤進展和惡性轉化。而通過microRNA抑制AEG1表達可有效抑制腫瘤進展也證實了此結論〔10〕。本實驗結果還提示AEG-1和MMP-7參與腫瘤的生長、淋巴結轉移和浸潤過程，而且二者具有協同作用。AEG-1的多元性作用機制使其在促進腫瘤進展過程中可能使MMP-7大量分泌，引起細胞外基質降解，使腫瘤細胞易于穿過基底膜向周圍播散和轉移。而生存分析也直接證實了聯合檢測AEG-1和MMP-7的表達對結直腸癌預后的判斷作用，即術后聯合檢測AEG-1和MMP-7高表達時提示腫瘤預后不良。由于以上因素也與患者術后生存、身心素質、免疫狀態、術式的選擇及并發癥相關，因此檢測AEG-1和MMP-7的表達也可以為臨床治療提供重要指導。本實驗觀察到AEG-1對Ki-67標記的增殖指數有明顯影響，提示AEG-1促癌作用可通過誘導細胞增殖實現。但是本實驗并未觀察到MMP-7對細胞增殖的影響。因此，AEG-1和MMP-7雖然具有協同性，但是作用方式和調節過程可能并不完全相同。

4 參考文獻

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10Nohata N，Hanazawa T，Kikkawa N，etal.Tumor suppressive microRNA-375 regulates oncogene AEG-1/MTDH in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)〔J〕.J Hum Genet，2011;56(8)：595-601.