吲哚美辛預防經內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎和高淀粉酶血癥的效果

榮 亮 侯 慧 鄭森元 李 可

(新疆醫科大學第五附屬醫院消化內科，新疆 烏魯木齊 830011)

經內鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)術后胰腺炎(PEP)是ERCP術后最常見、最嚴重的并發癥之一，發病率約為 1.8%～7.2%。雖然大多數的PEP為輕中度，但是仍有 0.3%～0.6%的患者進一步發展出現胰腺壞死、多器官衰竭甚至死亡〔1，2〕。非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是重癥急性胰腺炎患者血清中磷脂酶A2(PLA2)的有效抑制劑〔3〕，能緩解 PLA2對一些重要器官和組織的損傷。目前的研究表明單一劑量的吲哚美辛預防PEP效果明顯〔4～6〕，系統評價也表明吲哚美辛可降低PEP的發病率〔7〕。目前臨床常用生長抑素類藥物如奧曲肽預防PEP和ERCP術后高淀粉血癥的發生，本研究通過比較吲哚美辛和奧曲肽預防PEP和高淀粉血癥的效果，為以后的治療提供指導。

1 資料和方法

1.1對象 2010年1月至2012年12月，按既定標準共納入243例接受ERCP治療的患者，其中男107例，女136例；年齡61～78〔平均(69.3±8.2)歲〕；膽總管結石201例，膽管癌34例，膽囊癌8例。

1.1.1入選標準 (1)年齡>60歲擬行ERCP治療的患者；(2)術前血清淀粉酶均在正常范圍；(3)患者及家屬同意。

1.1.2排除標準 (1)對吲哚美辛治療禁忌；(2)急性胰腺炎活動期、慢性胰腺炎病史或糖尿病患者；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)對頭孢類抗生素、NSAIDs和造影劑過敏；(5)患有嚴重心功能不全或肝、腎功能不全的患者；(6)嚴重膽道感染；(7)有穿孔或出血并發癥的患者；(8)術前1 w內服用過NSAIDs。

1.1.3剔除標準 (1)未按要求使用吲哚美辛；(2) 入選后發現不符合入選標準；(3)期間使用干擾本研究藥物如生長抑素類藥物；(4)因其他原因無法完成ERCP者。

1.2分組 考慮病種因素的影響最大，故采用分層隨機的方法進行分組。按病種共設膽總管結石、膽管癌、膽囊癌病種層，并獨立設定各層使用的隨機序列表。符合入選標準的患者，按其病種進入對應的病種層，再于該層內隨機分配至各組，最終將243例患者隨機分為三組。其中吲哚美辛組81例，奧曲肽組78例，安慰劑組84例。三組患者性別、年齡、身高、體重、疾病診斷、ERCP操作時間等均無顯著差異(均P>0．05)，見表1。

表1 三組患者一般情況〔n(%)〕

1.3方法 三組患者術前15 min均予以肌肉注射山莨菪堿10 mg、地西泮10 mg、哌替啶50 mg，并按照下列給藥方法給藥并進行ERCP，Ⅰ組：吲哚美辛組：術前30 min經直腸予以吲哚美辛100 mg；Ⅱ組：奧曲肽組：術前30 min給予0.9%NaCl 1 000 ml+奧曲肽6 mg靜脈滴注；Ⅲ組：安慰劑組：維生素C 100 mg，術前30 min口服給藥。所有患者均選用OlympusJF-260V型十二指腸側視內鏡，泛影葡胺或碘普羅胺作為造影劑，并且均由熟練的內鏡醫師進行操作，術后以相同劑量生理鹽水作為空白對照。ERCP術后常規處理(包括禁食、抑酸、抗感染、補液支持治療等)。

1.4觀察指標 由專門培訓的醫師(觀察者)分別于術前、術后3、24 h檢測患者的血清淀粉酶水平，并記錄其腹痛、惡心、嘔吐等癥狀；評估PEP和高淀粉酶血癥的發生率及嚴重程度。PEP診斷標準：ERCP術后24 h以內新出現或加重的腹痛癥狀，并伴有血清淀粉酶水平升高并大于正常的3倍以上者為PEP；只有淀粉酶超過正常上限而無癥狀，則定為高淀粉酶血癥，并根據Cotton標準，將其嚴重程度分為輕、中、重型。

2 結 果

2.1血清淀粉酶檢測結果 三組患者ERCP術前血清淀粉酶均在正常范圍內，經方差分析無顯著性差異(P=0.940)，故不再進行統計控制-協方差分析。ERCP術后3、24 h，吲哚美辛組和奧曲肽組血清淀粉酶水平均低于安慰劑組(均P<0.05)，吲哚美辛組與奧曲肽組相比無顯著差異(P>0.05)。見表2，表3。

表2 三組患者不同時點血清淀粉酶水平比較

表3 三組患者術后時點與術前時點血清淀粉酶水平組內比較

2.2PEP及高淀粉酶血癥發生情況 243例中發生PEP 22例(9．05%)，按Cotton標準對PEP分型，輕型14例，中型7例，重型1例；吲哚美辛組與安慰劑組相比、奧曲肽組與安慰劑組相比差異均有統計學意義(P<0.05)，而吲哚美辛組和奧曲肽組相比差異無統計學意義(P=0.942)。見表4。

表4 三組患者PEP發生情況〔n(%)〕

243例中發生ERCP術后高淀粉酶血癥24例(9.88%)，其中吲哚美辛組2例(2.47%)，奧曲肽組1例(1.28%)，安慰劑組11例(13.10%)；吲哚美辛組與安慰劑組相比、奧曲肽組與安慰劑組相比差異均有統計學意義(P<0.05)，而吲哚美辛組和奧曲肽組相比無明顯差異(P=0.58)。

3 討 論

除了重視和降低PEP發生的危險因素，各國學者也一直在努力尋找能有效預防PEP發生的藥物。目前一些研究認為奧曲肽及加貝酯能夠降低PEP的發生率，但是這兩種藥物都需要經靜脈途徑給藥，且價格昂貴〔8, 9〕。

PEP發病過程中，由于磷脂細胞系統被激活，導致溶酶體膜被破壞并釋放PLA2。PLA2在少量膽酸的參與作用下，分解細胞膜的磷脂，產生溶血腦磷脂和溶血磷脂酰膽堿，其細胞毒作用可引起胰腺、腎、肺、腦等組織器官的凝固性壞死、溶血和脂肪壞死等。與此同時， PLA2可使細胞膜磷脂釋放出花生四烯酸，并經環氧化酶的作用生成多種炎癥介質。因此，PLA2在急性胰腺炎初始的炎癥級聯反應中，對于調控炎癥介質因子方面，發揮了至關重要的作用〔2〕。近年來的研究發現， PLA2對胰腺組織的損害比胰蛋白酶的危害更大。而NSAIDs 類藥物作為 PLA2、前列腺素以及中性粒細胞的抑制劑，能夠預防和阻斷炎癥的級聯反應，從而阻止了胰腺炎的發生和發展。常用的藥物有雙氯芬酸和吲哚美辛，具有副作用小、價格低廉和給藥方便等優點。循證醫學也表明NSAIDs 類藥物能有效預防PEP 的發生〔7，10〕。

本研究結果說明吲哚美辛能有效的預防PEP和高淀粉酶血癥的發生，且無嚴重藥物不良反應發生，證明吲哚美辛的藥物安全性可靠。本研究還說明吲哚美辛預防ERCP術后高淀粉血癥和胰腺炎的效果與奧曲肽基本等同。

經直腸給藥能有效地避免吲哚美辛口服后引起的惡心、口腔潰瘍、食欲不振、消化道潰瘍甚至出血等并發癥的發生；此外經直腸給藥的生物利用度較高，基本上達到100%，并且起效快，約30～90 min藥物濃度就能達到高峰。但是對于合并有凝血功能障礙的患者，需慎用或不用吲哚美辛，因其能抑制血小板聚集，從而延長出凝血時間。

綜上，吲哚美辛能有效預防高淀粉酶血癥和PEP的發生，效果較奧曲肽無明顯差異，并且吲哚美辛藥物安全性可靠，具有較好的性價比，建議在有發生PEP高危的人群中使用。

4 參考文獻

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10賴 微.雙氯芬酸及吲哚美辛預防經內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎療效與安全性的系統評價〔D〕. 瀘州醫學院碩士論文,2012.