急性冠狀動脈綜合征患者血清可溶性血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1和膽紅素表達水平及臨床意義

郭瑞霞 張 曉 朱記法 陳 龍

(鄭州大學第一附屬醫院心血管內科，河南 鄭州 450052)

血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體(LOX)-1是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的特異性受體，可以中和、降解 ox-LDL，進一步引發斑塊內細胞凋亡、 基質的降解和炎癥反應等進而導致急性冠狀動脈綜合征(ACS)的發生。血清膽紅素(BIL)是一種有效的內源性抗氧化劑，可能與冠心病的發生和發展有關〔1〕。本研究探討ACS患者血清可溶性LOX(sLOX)-1和BIL水平變化的臨床意義。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇2010年12月至2011年6月鄭州大學第一附屬醫院心內科連續住院患者179例。均行冠脈造影術(CAG)，冠脈造影正常36例為對照組，平均年齡(53.95±9.94)歲；依據臨床表現、心電圖、相關酶學及冠脈造影結果，診斷為ACS組143例，其中不穩定型心絞痛(UAP)98人，平均年齡(57.84±8.74)歲，急性心肌梗死(AMI)45人，平均年齡(54.93±11.49)歲。入選標準：ACS的臨床診斷標準，依據2007美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)制定的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)處理指南、UAP和非STEMI(NSTEMI)處理指南。同期住院，有胸痛(或)和胸悶癥狀，懷疑冠心病，但經體檢、心電圖、動態心電圖或運動平板試驗、生化、選擇性冠狀動脈血管造影等檢查排除冠心病的患者納入對照組。排除標準：外周血管疾病；慢性心力衰竭；甲狀腺疾病；肝、腎功能不全；炎癥性疾??；腫瘤；近半年內重大外傷、手術史；近半年內心肌梗死、經皮冠狀動脈成形術、心力衰竭、冠狀動脈旁路移植術史。

1.2標本采集 AMI患者入院后即刻、UAP及對照組入院后次日晨空腹抽取外周靜脈血2 ml，自然凝固后離心取血清置于-70℃凍存待測sLOX-1。血脂、BIL、超敏C反應蛋白(hs-CRP)為次日晨空腹靜脈血由全自動生化儀測得。

1.3方法 sLOX-1采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)測定，試劑盒由上海朗頓生物試劑廠提供，在Multiskan Ascent酶標儀(芬蘭Therom公司)上測試。

1.4冠脈狹窄的評分方法 數字減影血管造影儀(DSA)，荷蘭PHILIPS FD-10數字減影系統；定量冠脈分析軟件(荷蘭PHILIPS公司)。均在入院后行CAG檢查，造影結果由2名或2名以上有豐富經驗的醫師分析。若左前降支(含主要對角支)、回旋支(含主要鈍緣支)或右冠狀動脈中有1支狹窄者為單支病變；2支狹窄者為雙支病變；3支或3支以上均有狹窄者為多支病變；對于左主干病變者，無論左前降支或回旋支有無病變，均歸為雙支病變，若同時伴有右冠狀動脈狹窄則為多支病變。

2 結 果

2.1三組患者臨床資料比較 對照組、UAP組和AMI組在性別、年齡、高血壓、糖尿病史、吸煙史、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等基本臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)。AMI組血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)低于對照組及UPA組(P<0.05)。AMI組血清hs-CRP高于對照組及UAP組(P<0.001)，見表1。

表1 各組基本臨床資料的比較

2.2各組血清sLOX-1和BIL的比較 ACS組血清sLOX-1水平顯著高于對照組(P<0.05)，而血清總BIL(TBIL)、直接BIL(DBIL)、間接BIL(IBIL)水平均顯著低于對照組(P<0.05)。AMI組和UAP組患者血清sLOX-1水平顯著高于對照組(P<0.05)，而血清TBIL、DBIL、IBIL水平顯著低于對照組(P<0.05)，且血清sLOX-1、TBIL、IBIL在ACS 組和UAP 組之間也有顯著性差異(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清sLOX-1和BIL的比較

2.3ACS影響因素分析 ACS的危險因素多元Logistic回歸結果顯示，在矯正了其他因素后，血清sLOX-1水平升高(β=0.499,P=0.014)、TBIL水平降低(β=-0.330，P=0.021)、年齡(β=0.089,P=0.008)是ACS獨立預測因子。

3 討 論

LOX-1于1997年首次被Sawamura等〔2〕在牛的主動脈內皮細胞上發現和鑒定。LOX-1是ox-LDL在體內的受體之一，主要表達于血管內皮細胞表面，能促進平滑肌細胞和巨噬細胞吞噬脂質，并轉化為泡沫細胞。LOX-1暴露在血小板表面上，以激活依賴性存在，LOX-1通過抑制劑二磷酸腺苷(ADP)可抑制其誘導的血小板聚集〔3〕。因此，LOX-1參與動脈粥樣硬化(AS)從早期到后期的全過程。細胞內某些酶〔如腫瘤壞死因子(TNF)-α〕可促使LOX-1 在Arg86-Ser87及Lys89-Ser90兩處斷裂，形成可溶性LOX-1〔2〕。LOX-1是目前唯一被發現的可以從細胞表面釋放出來形成可溶性分子的清道夫受體。

本研究結果說明隨著血清sLOX-1水平逐漸升高、BIL水平逐漸降低，冠狀動脈粥樣斑塊的不穩定性逐漸增加。Ishino等〔4〕在高膽固醇血癥動物模型中觀察LOX-1與AS易損斑塊的關系，結果提示LOX-1表達水平與AS斑塊的破裂密切相關。LOX-1的激活與內皮細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞的凋亡有關，這是促進斑塊不穩定、繼之發生ACS的重要機制。ox-LDL通過與受體LOX-1結合可以導致粥樣斑塊的纖維帽變薄、脂核增大、炎癥反應等，進而促使斑塊不穩定、破裂、血栓形成，最終導致ACS發生〔5〕。

高BIL水平可降低冠心病和心血管疾病的發病風險。Shcherbinina〔6〕指出BIL可能是獨立的或是同與其他因素一起成為冠心病的預測因子，甚至能夠預測某些疾病的出現。BIL屬于能有效抑制LDL氧化修飾的抗氧化物質之一，在生理情況下，其對防治因ox-LDL而致的AS所致冠心病發揮著重要的作用。高BIL水平能改善冠脈微血管功能障礙，降低冠脈血流儲備損害，從而減少ACS的發生〔7〕。

Saji研究小組報告顯示，在AS的WHHL兔血管內，LOX-1在肌纖維帽較薄的AS斑塊和具有豐富的脂質核心的巨噬細胞密集表達〔4〕。

本文提示年齡是ACS的危險因素，隨著年齡的增長，ACS發生的風險逐漸增加。血清sLOX-1、BIL為與ACS相關的危險因素，血清sLOX-1升高是ACS的危險因素，增加ACS發生風險；BIL水平升高時與ACS呈負相關，可降低ACS發生的風險。兩者都是通過氧化應激反應引起AS斑塊穩定性發生變化，是反映ACS患者粥樣斑塊穩定性的指標，聯合檢測對ACS的預防、早期診斷以及臨床治療有重要的指導意義。

4 參考文獻

1Madhavan M,Wattigeng WA，Srinivasan SR，etal.Serum bilirubin distribution and its relation to cardiovascular risk in children and young adults〔J〕.Atherosclerosis,1997；131(1):107-13.

2Sawamura T,Kume N,Aoyama T，etal.An endothelial receptor for oxidized low-density lipoprotein〔J〕.Nature，1997；386(6620)：73-7.

3Marwali MR，Hu CP，Mohandas B，etal.Modulation of ADP-induced platelet activation by aspirin and pravastatin：role of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，nitric oxide，oxidative stress，and inside-out integrin signaling〔J〕.Pharmacol Exp Ther，2007；322:1324-32.

4Ishino S，Mukai T，Kume N，etal.Lectin-like oxidized LDL receptor-1(LOX-1)expression is associated with atherosclerotic plaque instability-analysis in hypercholesterolemic rabbits〔J〕.Atherosclerosis， 2007；195(1):48-56.

5李如意，齊曉勇，張建青，等.急性冠脈綜合征患者氧化低密度脂蛋白凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1的水平變化〔J〕.中國急救醫學，2007；27(12)：1070-2.

6Shcherbinina MB.Low blood bilirubin level：possible diagnostic and prognostic mportance〔J〕.Klin Med(Mosk)，2007；85(10)：10-4.

7Guuu H，Erdogan D，Tok D，etal.High serum bilimbin concentrations preserve coronary flow reserve and coronary microvascular functions〔J〕.Arterioscler Thremb Vasc Biol，2005；25(11)：2289-94.