胰腺導管腺癌患者癌組織中切除修復交叉互補基因1、Furin和10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物的表達及意義

段志英 朱秀芳 王 競 霍曉輝

(河北醫科大學第一醫消化內科,河北 石家莊 050031)

胰腺導管腺癌常發生在50歲以上的中老年人；由于診治困難，常預后不良；其高危因素多，如苯接觸、吸煙等。近來更多研究認為機體基因和蛋白的表達失常對腫瘤的發生和進展起重要作用〔1〕。切除修復交叉互補基因(ERCC)1是核苷酸切除修復過程中的關鍵因素，與多種腫瘤的惡變有關〔2〕。Furin蛋白(Furin)是蛋白前體加工酶家族中的重要成員，參與腫瘤惡變和轉化過程〔3〕。10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物(PTEN)是人類發現的第1個具有磷酸酯酶活性的抑癌基因，其能通過脫磷酸化作用調節細胞內信號傳導通路，從而調節細胞的生長、發育及抑制腫瘤細胞增殖、黏附和轉移〔4〕。本文探討胰腺導管腺癌患者癌組織中ERCC1、Furin和PTEN的表達。

1 材料和方法

1.1臨床資料 近4年我院行胰腺導管腺癌切除的術后組織及臨床資料作為觀察組，共78例，年齡50～84歲，平均68.2歲。其中男40例，女38例。納入均經病理醫師再次確診，并符合世界衛生組織(WHO)的診斷標準。其中高分化48例，中分化20例，低分化10例。同時選取同期在我院確診為胰腺上皮性良性腫瘤50例作為對照組，其中漿液性囊腺瘤25例，黏液性囊腺瘤25例，年齡51～82歲，平均67.4歲，其中男26例，女24例。兩組一般臨床資料無明顯差別，具有可比性。

1.2免疫組化檢測ERCC1、Furin和PTEN蛋白的表達 ERCC1、Furin和PTEN蛋白的檢測均應用免疫組化SP法。操作均由同一主管技師進行，嚴格按實驗步驟，嚴格質量控制。

1.3ERCC1、Furin和PTEN蛋白檢測結果的判定方法 ERCC1以細胞質和(或)細胞核內出現棕黃色顆粒為陽性細胞，Furin和PTEN均以細胞質中出現棕黃色顆粒為陽性細胞。每張切片選擇5個400倍的高倍視野，取其平均值作為樣本最終的陽性表達率，以陽性細胞≥25%定為陽性，以陽性細胞<25%定為陰性。

1.4統計學方法 采用SAS6.12軟件進行χ2檢驗、線性相關分析。

2 結 果

2.1兩組中ERCC1、Furin和PTEN蛋白表達陽性率的比較 觀察組中ERCC1和PTEN表達的陽性率明顯低于對照組，Furin表達的陽性率明顯高于對照組(P均<0.000 1)。見表1。

表1 兩組中ERCC1、Furin和PTEN蛋白表達陽性率的比較〔n(%)〕

2.2ERCC1、Furin和PTEN在觀察組不同臨床特征中表達的比較 觀察組ERCC1、Furin和PTEN指數與腫瘤最大徑、分化程度、脈管浸潤和Ki67指數密切相關。見表2。

表2 ERCC1、Furin和PTEN在觀察組不同臨床特征中陽性表達的比較〔n(%)〕

2.3觀察組中ERCC1、Furin和PTEN相關性 觀察組中ERCC1和PTEN(r=0.44，P=0.034 2)的表達正相關，Furin和PTEN(r=-0.49，P=0.018 7)的表達負相關。

2.4觀察組中ERCC1、Furin和PTEN不同表達患者生存時間的比較 ERCC1、Furin高表達、PTEN低表達患者生存時間短。見表3。

表3 觀察組中ERCC1、Furin和PTEN不同表達患者生存時間的比較±s,個月)

3 討 論

ERCC1是DNA修復基因，定位在19號染色體上，編碼297個氨基酸，可以和DNA修復酶缺乏互補基因F(XPF)形成異源二聚體，在DNA單鏈受損處的5'端進行剪切發揮生物學作用〔5,6〕。馮文等〔7〕的研究中認為ERCC1能有效消除鉑類藥物誘發的DNA復合物，并認為其高表達時可以抵制卵巢癌和肺癌中以鉑為基礎的化療藥的作用。Furin參與多種生物學過程，如多肽與蛋白質激素的合成與分泌、膜受體的成熟過程及血漿蛋白前體的激活等〔8，9〕。近來學者認為Furin可以調節細胞的惡性轉化及過程，同時加速腫瘤細胞的侵襲和播散〔10，11〕。PTEN在正常機體中高表達，在抑制腫瘤的失控性增生時，可以對腫瘤分化有一定影響，還可以抑制腫瘤細胞的增殖，減少轉移。當其表達下調時，腫瘤的增殖活性升高，侵襲能力增加，轉移潛能升高〔12,13〕。也有研究認為PTEN可以誘導細胞凋亡，即腫瘤細胞中PTEN基因發生突變，使PTEN蛋白的磷酸酶活性降低，引起細胞增殖，此時細胞凋亡活動失去控制，引起腫瘤的失控性增生〔14〕。

本研究提示E-RCC1、PTEN、Furin異常表達對上皮惡性病變有重要價值。3種蛋白異常表達時可以有效促進腫瘤的生長及周圍鄰近組織的浸潤，使腫瘤對周圍器官和組織的破壞能力增強。3種蛋白正常表達時對腫瘤的分化具有正向調節作用，而當其表達失調或失控后，使腫瘤的成熟過程發生明顯改變，腫瘤細胞呈低分化或未分化狀態，腫瘤生長加速，預后差。3種蛋白參與腫瘤的脈管浸潤過程，也參與腫瘤的播散過程中。腫瘤細胞進入脈管后，腫瘤細胞遷移能力增強，在遠隔部位易于種植形成轉移灶，此時腫瘤手術切除不易干凈，患者的預后差。3種蛋白異常表達時可以引起腫瘤細胞的繁殖，此時腫瘤生長活躍，生長快，更為明顯的是表現為以失控性增生為主的細胞增殖過程。三者可能在一定程度上具有協同作用。有研究顯示ERCC1、Furin和PTEN均與血管內皮生長因子的作用有關，三者可能與細胞增殖相關〔15〕，因此三者的協同作用可能是通過血管生成作用及增殖作用聯系在一起的，但是其具體調節過程需要更多實驗證實。

4 參考文獻

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