血清CXC趨化因子配體16水平與2型糖尿大血管病變的相關性

劉云濤 胡 斌 簡 磊 李建偉 黃 亮

(三峽大學仁和醫院內分泌科，湖北 宜昌 443000)

CXC趨化因子配體16(CXCL16)是近年在人動脈粥樣硬化損傷部位巨噬細胞中發現的一種新的趨化因子,能與磷脂酰絲氨酸和氧化型低密度脂蛋白(LDL)的清道夫受體(SR-PSOX)結合。目前國內外學者對其與冠心病關系研究較多，且存在不少爭議。研究表明葡萄糖濃度增加可增加CXCL16的表達〔1〕。已證實在糖尿病腎病小鼠腎組織中分布明顯增多〔2〕,提示CXCL16可能與2型糖尿病(T2DM)并發癥有相關性，本研究旨在探討CXCL16與T2DM大血管病變的關系。

1 對象與方法

1.1對象 選擇2011年8月至2012年4月我院門診、內分泌科及心血管科住院部患者，體檢中心體檢者。正常個體30例(對照組)，平均(58.35±6.51)歲，男13例，女17例；單純T2DM組33例，均符合1999年WHO對2型糖尿病的診斷標準，平均(59.73±7.01)歲，男16例，女17例；T2DM合并大血管并發癥組35例，男22例，女13例，平均(63.43±7.22)歲。T2DM合并大血管病變的診斷根據：糖尿病發現后有典型心絞痛史或心前區不適史并有發作性 ST-T 改變者，有典型的心肌梗死，或經冠狀動脈造影、冠脈CTA診斷為冠心病，腦血管病(有腦血管病史、經過體格檢查或CT或MRI檢查證實的腦梗死和腦出血)及周圍血管病變(超聲檢查證實雙下肢動脈、勁動脈硬化斑塊或動脈廣泛不規則狹窄者)。T2DM無大血管病變者：排除上述情況，同時無頸總動脈和髂總動脈內膜中層增厚，可視范圍內無斑塊。入選者均需排除1型糖尿病、特殊類型糖尿病。通過血常規、尿常規、大便常規及潛血試驗、胸片、肝腎功能、腫瘤標志物測定排除肝腎功能不全、腫瘤、感染。在3個月內發生糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發癥。

1.2研究方法 研究對象清晨空腹清醒狀態下測量血壓，連測2次，間隔10 min，取平均值。抽取靜脈血10 ml，其中5 ml室溫放置2 h后3 000 r/min離心10 min，取上清液3 ml放置于-40℃冰箱低溫保存，標本收集完成后由專人一次性檢測。另5 ml當日送我院檢驗科測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、LDL、高密度脂蛋白(HDL)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和超敏C反應蛋白(hs-CRP)。CXCL16測定采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)法，試劑盒購自美國 R&D 公司；胰島功能的評價采用穩態模型計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=空腹血糖(FPG)×FINS/22.5；HbA1c用日本ARKRAY HA8160 HbA1c分析儀及其配套試劑檢測；hs-CRP采用韓國Bodi Tech Med免疫熒光分析儀通過免疫熒光干式定量法檢測；血脂使用美國雅培ARCHITECT C8000全自動生化分析儀檢測，其中TG和TC試劑盒購自上海豐匯醫學科技有限公司，HDL和LDL試劑盒購自北京九強生物技術有限公司。空腹胰島素(FIns)使用德國羅氏Cobas e411全自動電化學發光分析儀檢測。

2 結 果

2.1一般臨床資料和臨床生化指標的比較 三組間性別、年齡、體重指數(BMI)差別無統計學意義(P>0.05)；腰臀比(WHR)糖尿病大血管病變組與對照組差別有統計學意義(P<0.05)；HDL、TG、TC、LDL對照組與單純T2DM組、糖尿病大血管病變組差別有統計學意義(P<0.05)；TC、LDL糖尿病大血管病變組與單純T2DM組差別有統計學意義(P<0.05)；HOMA-IR、FIns、hs-CRP在三組間差別均有統計學意義 (P<0.05)；HbA1c、收縮壓(SBP)、FPG糖尿病大血管病變組、單純T2DM組與對照組差別有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組CXCL16及相關指標比較±s)

2.2各組血清CXCL16的比較 三組血清CXCL16水平差別有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3血清CXCL16與各項指標的相關性 血清CXCL16水平與FPG、FIns、 hs-CRP呈顯著正相關(r分別為0.535、0.245、0.519，P<0.05)；與HOMA-IR、HDL呈顯著負相關(r分別為-0.532、-0.542，P<0.05)。與年齡、性別、BMI、WHR、SBP、舒張壓、TG、TC、LDL、HbA1c無關(r分別為-0.089、0.172、0.241、0.331、0.226、0.335、-0.322、-0.265、-0.323、0.321，均P>0.05)。

2.4Logistic回歸分析結果 以糖尿病大血管病變組為因變量，以年齡、性別、BMI、SBP、FPG、FIns、HbA1c、TG、TG、CXCL16、HDL等為自變量的Logistic回歸分析結果顯示，最終有意義的變量分別為CXCL16、BMI、FPG、TG、OR值分別為4.956、3.358、4.085、3.990(P<0.05)。回歸方程Log(糖尿病大血管病變)= Log(糖尿病大血管病變)=2.200×CXCL16+1.853×BMI+1.826×FPG+1.136×TG-0.891。

3 討 論

目前CXCL16與糖尿病關系研究較少。Gutwein等〔3〕首次發現T2DM腎病患者血清CXCL16增多，提示CXCL16與糖尿病并發癥存在聯系。本研究發現CXCL16與血糖呈正相關，而相關研究已發現高糖可導致CXCL16的表達增加〔1〕。單純T2DM組血清CXCL16水平較對照組高，考慮高糖導致CXCL16大量表達為其因素之一。作為趨化因子,CXCL16參與炎癥細胞的趨化及炎癥細胞間的相互作用〔4〕。多種炎性刺激因子如(INF)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素-18(IL-18)等可使巨噬細胞、平滑肌細胞和血管內皮細胞的CXCL16表達增加。而增多的CXCL16又可參與多種炎細胞及炎癥因子募集在內的多種急、慢性炎癥反應過程〔5〕。此惡性循環可增加動脈粥樣硬化的炎癥。王克迪等〔6〕發現CXCL16 A181V位點基因多態性與血清hs-CRP水平相關，A等位基因可能參與機體炎癥反應的發生、發展。Smith等〔7〕發現CXCL16在人類的動脈粥樣硬化中起促炎性反應作用，血漿中CXCL16的水平與疾病炎癥的嚴重程度呈正相關。Yang〔8〕等發現CXCL16介導的炎癥在動脈粥樣硬化發病中可能發揮重要作用。本研究也發現CXCL16與hs-CRP呈正相關，以上均表明CXCL16在炎癥過程中發揮了重要作用。

而炎癥反應在T2DM及T2DM大血管病變的發生、發展中起到重要作用。作為清道夫受體,CXCL16可以吞噬ox-LDL,形成泡沫細胞,促進動脈粥樣硬化的發生〔9〕。CXCL16可以趨化激活T淋巴細胞，介導 T 細胞向內皮細胞黏附。而T淋巴細胞在動脈粥樣硬化發生、發展中起重要作用?？扇苄訡XCL16還可促進平滑肌細胞增殖,并激活血管平滑肌細胞釋放炎性因子及基質金屬蛋白酶〔7〕。已發現CXCL16高度表達在粥樣硬化斑塊內及發生動脈粥樣硬化的平滑肌細胞內，而在正常動脈內膜未檢出〔10〕。免疫組化也顯示CXCL16顯著表達于粥樣硬化斑塊的血管內膜巨噬細胞〔11〕,而無動脈粥樣硬化斑塊的血管未見有表達。另外導致糖尿病大血管病變的另一重要物質糖基化終產物(AGE)也可增加CXCL16的表達，且AGE及葡萄糖同時作用時對CXCL16的表達上調作用大于AGE或葡萄糖單一因素的影響〔1〕。血脂在糖尿病大血管病變中有重要作用，本研究發現CXCL16與HDL呈負相關，與Yi等〔12〕研究一致。但Sun等〔13〕的研究發現血清 CXCL16 水平和相關的血脂參數并沒有相關性。目前國內外對CXCL16相關研究存在一定的爭議。本研究表明CXCL16是T2DM大血管病變的危險因素。CXCL16可能在糖尿病并發癥中有重要意義。但CXCL16的確切機制需進一步研究。

4 參考文獻

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