補腎中藥治療原發性骨質疏松療效的系統評價

楊 鋒 崔學軍 王擁軍

(陜西中醫學院附屬醫院骨科，陜西 西安 712000)

臨床上對原發性骨質疏松的中醫藥治療,主要依據中醫對其基本病機的認識，予以辨證施治。多數學者根據“腎主骨”理論,認為原發性骨質疏松的發生主要與腎虛有關,故臨床上多以補腎為主要治法。中醫藥治療骨質疏松的文獻浩如煙海，研究的質量參差不齊，結論復雜多樣，如何使這些臨床研究能更好地為臨床決策服務，仍然是中醫藥臨床工作者面臨的困惑。因此，迫切需要開展補腎中藥治療原發性骨質疏松的系統評價，為補腎法防治骨質疏松提供一定的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索了EMBASE、MEDLINE、CENTRAL、CNKI、萬方、維普以及中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc)1977～2011年之間的文獻。手工檢索《中國中西醫結合雜志》、《中醫雜志》、《中國中醫骨傷科雜志》、《中國骨質疏松雜志》、《中國骨傷》均檢索至2011年。

1.2納入、排除及質量評價標準

1.2.1納入標準 ①隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法。②對象為臨床確診的骨質疏松患者。診斷標準為《中藥新藥治療骨質疏松癥臨床研究指導原則》〔1〕或《原發性骨質疏松癥診治指南2011》〔2〕。③干預措施：治療組使用補腎中藥，對照組可為安慰劑對照或其他西藥治療；治療組與對照組可同時使用常規治療；④試驗報告了與骨質疏松相關的臨床或實驗室結局指標，是否隨訪不作限制。

1.2.2排除標準 ①文獻設計不嚴謹(診斷及療效判定標準不規范、樣本資料交代不清或不全等)；②統計方法不恰當；③同一人群資料的重復研究結果或重復發表的文獻。④對照組使用以補腎為主中藥者。

1.2.3納入研究的質量評價標準 采用Cochrane 系統綜述較為常用的質量評價標準改良Jadad量表〔3〕，結合各RCT研究對象的納入、排除標準、診斷標準、試驗組與對照組間基線一致性、統計方法的使用，對所納入的文獻進行方法學質量評價。6～7分為高質量，4～5分為中等質量，3分以下為低質量。

1.3資料分析 應用Cochrane協作組提供的軟件包Review Manage 5.0對數據進行處理。計量資料選用加權均數差(WMD)或標準化均數差(SMD)；而當觀察資料為計數資料時，則選用相對危險度(RR)或比值比(OR)。各效應量均以95%可信區間(CI)表示。異質性檢驗采用χ2檢驗，檢驗結果為P>0.05(I2≤50%)，可認為多個同類研究具有同質性，采用固定效應模型計算其合并統計量；當多個研究經異質性檢驗后結果為P<0.05(I2>50%)，可認為多個同類研究有異質性，則采用隨機效應模型作Meta分析。敏感性分析分別采用固定效應模型和隨機效應模型，并變換效應量(OR/RR、WMD/SMD)，對各指標的合并結果進行比較。

2 結 果

2.1納入研究的基本情況 檢索到英文文獻10篇和1 800余篇中文文獻，通過閱讀題目和摘要初篩，符合標準者106篇，再閱讀全文，最后納入英文文獻3篇，中文文獻34篇〔4～40〕。納入研究的受試者共有3 284例。

2.2納入研究的方法學質量(改良Jadad評分標準) 3個為高質量，3個為中等質量，大多的研究質量較低。見表1。

2.3納入研究的設計 納入的37個研究均為隨機對照試驗，各研究的試驗期限為6～24個月，所有研究均在中國進行。

表1 納入研究的方法學質量

2.4納入研究的受試者 37個研究共納入受試者3 284例,男459例，女2 825例，各研究納入的患者數為20～178例。

2.5納入研究的干預措施 4個研究采用安慰劑對照，18個研究采用鈣劑作為對照，19個研究采用其他西藥(雌激素或雌激素替代物、雙磷酸鹽、維生素D、降鈣素等)對照。所有研究的中藥都是以補腎為主要治則的中成藥、經典方或自擬方。

2.6納入研究的結局指標 大多數研究都報告了骨密度(BMD)、雌二醇(E2)、血清鈣、磷、疼痛以及總體療效，但對于療效的判定標準并不一致，所以在Meta分析中沒有將總體療效作比較。結局指標中除疼痛為計數資料外，其余指標均為計量資料。

2.7Meta分析結果 根據對照組干預措施的不同，建立了三個比較：補腎中藥vs安慰劑、補腎中藥vs鈣劑、補腎中藥vs其他西藥。

2.7.1補腎中藥與安慰劑的比較 比較的結局指標主要有BMD、疼痛緩解率和E2。Meta分析結果顯示：補腎中藥與安慰劑對照的四個研究具有同質性(異質性檢驗χ22=4.26，P=0.23),合并效應量的WMD采用固定效應模型，WMD的合并效應量為0.49，95%CI為(0.28,0.70)，合并效應量的檢驗Z=4.53，P<0.000 01。見圖1。由圖2可以看出95%CI橫線不與無效線相交，且菱形格亦不與無效線相交，說明該研究中補腎中藥可顯著緩解骨痛癥狀。由圖3可以看出95%CI橫線與無效線相交，且菱形格亦與無效線相交，說明該研究中補腎中藥組與安慰劑組的患者E2水平無顯著性差異，即補腎中藥對E2無明顯影響。

圖1 補腎中藥組與安慰劑組骨密度比較森林圖

圖2 補腎中藥與安慰劑組疼痛緩解率比較森林圖

圖3 補腎中藥組與安慰劑組E2比較森林圖

2.7.2補腎中藥與鈣劑比較 Meta分析結果顯示：補腎中藥與鈣劑對照的四個研究具有異質性(異質性檢驗χ2=111.51,P<0.000 01),合并效應量的WMD采用隨機效應模型，WMD的合并效應量為0.66，其95%CI為(0.54,0.78)，合并效應量的檢驗Z=10.81，P<0.000 01。據此結果分析，補腎中藥與鈣劑比較，兩組的骨密度值有統計學差異，菱形格不與無效線相交且落在無效線右側，表明補腎中藥組患者骨密度高于鈣劑組。Meta分析結果顯示：補腎中藥與鈣劑對照的五個研究具有同質性(異質性檢驗χ2=4.17，P=0.38),合并效應量的WMD采用固定效應模型，WMD的合并效應量為6.34，其95%CI為(1.84,18.85)，合并效應量的檢驗Z=7.13，P<0.000 01。Meta分析結果顯示：補腎中藥與鈣劑對照的五個研究具有異質性(異質性檢驗χ2=43.09，P<0.000 01),合并效應量的WMD采用隨機效應模型，WMD的合并效應量為1.74，95%CI為(1.01，2.47)，合并效應量的檢驗Z=4.65，P<0.000 01。見圖4～圖6。

圖4 補腎中藥組與鈣劑組骨密度比較森林圖

圖5 補腎中藥組與鈣劑組疼痛緩解率比較森林圖

圖6 補腎中藥組與鈣劑組E2比較森林圖

2.7.3補腎中藥與其他西藥比較 補腎中藥與其他西藥對照的四個研究具有異質性(異質性檢驗χ2=222.77，P<0.000 01),合并效應量的WMD采用隨機效應模型，WMD的合并效應量為0.36，95%CI為(-0.05，0.77)，合并效應量的檢驗Z=1.74，P<0.000 01。見圖7。

圖7 補腎中藥組與其他西藥組骨密度比較森林圖

圖8 補腎中藥組與其他西藥組疼痛評分比較森林圖

Meta分析結果顯示：補腎中藥與其他西藥對照的四個研究具有異質性(異質性檢驗χ2=25.12,P<0.000 01),合并效應量的WMD采用隨機效應模型，WMD的合并效應量為-0.43，95%CI為(-1.06，0.20)，合并效應量的檢驗Z=1.34，P=0.18。

Meta分析結果顯示：補腎中藥與其他西藥對照的四個研究具有異質性(異質性檢驗χ2=209.14，P<0.000 01),合并效應量的WMD采用隨機效應模型，WMD的合并效應量為-1.84，95%CI為(-3.67，-0.01)，合并效應量的檢驗Z=1.97，P=0.05。見圖9。

Meta分析結果顯示：補腎中藥與其他西藥對照的四個研究具有異質性(異質性檢驗χ2=14.82，P=0.02),合并效應量的WMD采用隨機效應模型，WMD的合并效應量為-0.12，95%CI為(-0.39，0.15)，合并效應量的檢驗Z=0.87，P=0.38。據此結果分析，補腎中藥與其他西藥比較，兩組的血鈣水平無統計學差異，菱形格與無效線相交，表明補腎中藥與其它西藥在調節血鈣水平方面的作用相似。見圖10。

圖9 補腎中藥組與其他西藥組E2比較森林圖

圖10 補腎中藥組與其他西藥組血鈣比較森林圖

Meta分析結果顯示：補腎中藥與其他西藥對照的四個研究具有同質性(異質性檢驗χ2=8.76，I2=31%),合并效應量的WMD采用固定效應模型，WMD的合并效應量為0.12，95%CI為(-0.04，0.28)，合并效應量的檢驗Z=1.46，P=0.14。據此結果分析，補腎中藥與其他西藥比較，兩組的血磷水平無統計學差異，菱形格與無效線相交，表明補腎中藥與其他西藥在調節血磷水平方面的作用相似。見圖11。

圖11 補腎中藥組與其他西藥組血磷比較森林圖

3 討 論

由于目前國內對于原發性骨質疏松的療效評價尚無統一的標準〔41〕，故本系統評價選用了國內外文獻常用的結局指標進行Meta分析。從本文結果可以看出四種補腎中藥提高患者骨密度的作用均優于安慰劑，現有文獻Meta分析表明補腎中藥提高骨密度的作用較為肯定，但目前安慰劑對照的臨床試驗尚比較少，所以該結論的證據強度仍有待加強。安慰劑對照的四個研究中，E2和疼痛緩解率兩個結局指標分別只有一個研究納入，尚不能得出有價值的結論。補腎中藥與鈣劑的比較共納入17個研究，Meta分析結果顯示補腎中藥提高骨密度的作用優于鈣劑。疼痛緩解率及E2的結果也表明補腎中藥可以明顯緩解骨痛及調節雌激素水平。由于補腎中藥不同程度含有植物雌激素成分，但并未發現類似激素替代療法的副作用，所以中藥調節雌激素的作用值得進一步研究。補腎中藥與其他西藥(如雙磷酸鹽、雌激素及其替代物、降鈣素等)比較共納入19個研究，分析結果顯示補腎中藥在提高骨密度、緩解骨痛、調節雌激素及鈣磷代謝方面的作用與西藥相似。

3.1本系統評價的局限性 骨質疏松的終點事件是骨折，所以最終的評價應為干預措施是否減少了骨折發生率。但本系統評價納入的研究中只有1個研究報告了骨折發生率。所以系統評價再次更新時期望能有更多的研究報告終點事件——骨折發生率。

由于幾乎所有納入研究均存在隨機方法不充分或不正確、未使用分配隱藏、不實施盲法、結局指標的測量方法不一致等問題，因此，存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量性偏倚的高度可能性，可能導致夸大研究結果。

所納入的研究中的干預措施并非全部是補腎中藥，而部分中成藥是以補腎為主佐以健脾、活血。因為骨質疏松的治療是一個長期的過程，服用方便、治法趨于全面的中成藥占據了主導地位，而單純補腎的經典方的應用則日漸式微。所以，本系統評價中的干預措施只要是以補腎為主者均可納入。本系統評價的納入標準中排除了以中藥作為對照的文獻。雖然這類文獻中不乏高質量的研究設計及結局報告，但限于眾所周知的原因，中藥新藥的開發本身存在諸多缺陷。目前中醫藥治療骨質疏松的文獻中其他國家和其他語種的研究太少，也未收集到陰性結果即中藥治療較西藥差的研究文獻，由此可能造成發表性偏倚。

3.2本系統評價結論的臨床價值及對未來研究的指導意義 本系統評價顯示：補腎中藥可以提高骨質疏松患者骨密度、緩解骨痛、提高雌激素水平及調節鈣磷代謝。但該結論的證據強度亟待提高。

本研究納入的高質量RCT較少，這與中醫藥的特點直接相關。因為辨證論治、三因治宜等是中醫藥的特色之一，如果完全按照隨機、對照、盲法的研究方法研究中醫藥，將干預措施單一化，摒除臨床實際中的一些所謂混雜因素，就喪失了中醫藥的特色，也就失去了中醫藥療效的基礎。所以在借鑒循證醫學方法理念的原則下，盡量體現中醫藥整體觀念、辨證論治的特色就成為對中醫臨床工作者的極大挑戰。

實用性隨機對照試驗的提出〔42,43〕較好地解決了評價中醫藥復雜干預措施(包括辨證論治)的難題。研究方案的制定和實施并不拘泥于單個治療的整齊劃一，允許醫生在一定范圍內的個體化辨證加減。結局評價也傾向于復雜干預的總體療效評價。由此可見實用性RCT比較符合中醫藥臨床實際和診療特點。期望在中醫藥臨床研究中更多地融入此類符合中醫藥特點的試驗設計，從而更好地評價中醫藥的臨床療效。

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