不同特性對比劑對冠心病合并糖尿病患者腎功能的影響及早期識別

趙 進 李 彪 曾 芳 孔繁亮 吳同果

(廣州市紅十字會醫院 暨南大學第四附屬醫院心血管內科，廣東 廣州 510220)

對比劑致急性腎損傷(CI-AKI) 作為對比劑應用過程中的重要并發癥已成為院內獲得性急性腎損傷的第三大原因〔1〕，它延長住院時間、增加再住院率及死亡率〔2〕。早期診斷對于預防急性腎損害的發生，及時采取有效措施改善病情轉歸至關重要。以往報道等滲對比劑比低滲對比劑CI-AKI的發生率低〔3〕，近年也有多項研究表明兩者的腎毒性相當。本研究擬分析低滲對比劑碘帕醇和等滲對比劑碘克沙醇對合并糖尿病的冠心病患者行冠狀動脈造影(CAG)和(或)經皮冠脈介入(PCI)治療后腎功能影響的差異，探討尿液腎損傷分子(uKIM)-1在CI-AKI早期識別中的價值。

1 資料與方法

1.1對象 2012年1月至2014年1月連續入選就診于我院心內科擬診冠心病的糖尿病患者320例，男182例，女138例，平均年齡(65.16±10.13)歲。兩組患者臨床基礎資料比較無統計學差異(P>0.05)。見表1。入選標準：既往診斷明確的糖尿病患者和此次入院診斷的糖尿病患者，有冠心病高危因素、臨床癥狀，及(或)心肌缺血的客觀證據，簽署知情同意書愿意行CAG檢查及(或)介入治療。排除標準：合并腫瘤、嚴重肝、腎功能不全，血肌酐(Scr)>330 μmol/L或腎小球濾過率(GFR)<30%，嚴重出血傾向患者。

表1 兩組患者基礎臨床資料的比較(n=160，±s)

1.2方法

1.2.1一般資料 收集患者體重指數、血脂、血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平、尿微量白蛋白、尿蛋白水平、血尿素氮(BUN)、SCr及GFR。

1.2.2分組 對入選病例停用二甲雙胍。進行冠脈檢查及治療時隨機分組使用不同特性對比劑，等滲對比劑碘克沙醇(威視派克320)組(n=160)或低滲對比劑碘帕醇組上海博萊利信宜藥業有限公司(n=160)，并記錄使用劑量。

1.2.3水化治療方案 CAG和(或)PCI術前2 h及術后以1 ml·kg-1·h-1靜滴0.9%生理鹽水各持續約12 h，左心室射血分數(LVEF)<50%者減為0.5 ml·kg-1·h-1。行急診PCI者入院時即應用水化治療。并于術后每天記錄尿量，每日檢測uKIM-1水平，第1、2、3、5、7天檢測血液BUN、SCr水平，計算GFR。

1.3uKIM-1水平檢測 收集患者清晨第1次中段尿10 ml，2 000 r/min，加速離心10 min，取上清液并將標本保存于-20℃，避免反復凍融。使用USCNLIFE公司的Kim-1 ELISA試劑盒按試劑盒說明書，應用雙抗體夾心酶標免疫分析法測定標本中Kim-1水平。

1.4CI-AKI的診斷標準〔5〕使用對比劑后48 h內SCr升高絕對值≥26.4 μmol/L(0.3 mg/dl)或Scr較前升高>50%；或尿量減少(尿量<0.5 ml·kg-1·h-1)，時間6 h以上，并除外其他原因所致者。

2 結 果

2.1兩組對比劑使用患者CI-AKI的比較 行直接CAG和(或)PCI 105例患者中3例需行IABP治療，術后發生CI-AKI 14例(13.33%)，其中碘帕醇組8例(5.0%)，碘克沙醇組6例(3.75%)(P>0.05)；擇期CAG和(或)PCI 215例中2例需行IABP治療，術后發生CI-AKI 9例(4.18%)，其中碘帕醇組5例(3.12%)，碘克沙醇組4例(2.50%)(P>0.05)；低滲組與等滲組比較χ2=0.421(P=0.55)，對CI-AKI發生的影響無顯著差異，而直接CAG和(或)PCI與擇期比較χ2=8.848(P=0.003)，提示直接PCI的患者更易發生CI-AKI；亞組分析顯示：無合并糖尿病腎病的患者無CI-AKI發生，合并糖尿病腎病腎功能不全的患者180例CI-AKI發病率分別為碘帕醇組13例(14.13%)和碘克沙醇組10例(11.36%)，二者比較χ2=0.308(P=0.62)，無論使用低滲或等滲對比劑，CI-AKI的發生無統計學差異；但提示有糖尿病腎病的患者需更嚴格的水化減少CI-AKI的發生。

2.2兩組對比劑使用患者Scr、eGFR的比較 兩組患者Scr均在使用對比劑PCI術后第2天較術前升高(P<0.05)，第3天達峰值，第7天降至術前水平。兩組eGFR在PCI術后第1天均較術前降低(P<0.05)，第2天達谷值；在第5天基本恢復至術前水平；兩組患者僅1例低滲組患者出現尿量減少，時間6 h以上，需要血液透析治療，后完全恢復出院。見表2。

2.3兩組對比劑使用患者尿液KIM-1的比較 兩組患者尿液KIM-1水平在第一天即已開始升高，48 h達高峰(P<0.05)，相關分析顯示，患者尿液KIM-1水平與eGFR 呈負相關(r=-0.485，P<0.05)，與Scr呈正相關(r=0.593，P<0.05)，KIM-1水平在第7天不能檢出。見表3。

表2 兩組患者不同時間點Scr及eGFR水平比較(n=160,±s)

表3 兩組患者不同時間點尿液KIM-1水平比較(n=160,±s,ng/ml)

3 討 論

2007年急性腎損害工作網(AKIN)〔5〕及2012改善全球腎臟病預后指南(KDIGO)〔6〕均提出對比劑誘導的急性腎損傷CI-AKI的概念，最近多數學者主張用CI-AKI替代(CIN)定義對比劑對腎臟的損傷，并且用于臨床研究。越來越多證據表明即使術后輕度的Scr水平升高都與預后不良相關，除可影響短期的發病率和病死率外，也有長期效應〔1〕。因此目前臨床試驗傾向在CI-AKI的診斷中選取閾值更低的標準，這樣更有利于臨床實踐中對這部分患者的重視，本研究亦是采用此標準。

糖尿病在大多數試驗中被認為是CI-AKI的重要危險因素，急性血糖升高可促使CI-AKI發生〔7〕，無論是否合并腎功能不全，糖尿病均可顯著增加其發病率〔8〕。理論上等滲對比劑的滲透壓最小，但是低滲對比劑黏度更低，對血流動力學影響更小。那么究竟是等滲高黏度的碘克沙醇還是低滲低黏度的碘帕醇在降低CI-AKI的高危人群-冠心病合并糖尿病患者上更有優勢呢?早前的回顧〔3〕顯示等滲對比劑組患者CI-AKI的比例明顯低于低滲對比劑組，在原有腎功能不全和合并糖尿病的患者中更為顯著，但近期的薈萃分析和研究〔9，10〕都表明在高危患者中，應用等滲與低滲對比劑后，CI-AKI的發生率并沒有統計學差異。最新的CONTRAST-AMI研究〔11〕表明，ST段抬高的心肌梗死患者在CI-AKI的發生率上等滲對比劑并不優于低滲對比劑。2012年公布的ACCF/AHA/SCA PCI治療指南〔12〕中，對優先選擇何種含碘對比劑不作明確推薦。但近期2 個薈萃分析〔13,14〕(糖尿病患者比例3%～100%)提示等滲對比劑應用后CI-AKI 的發生風險可能低于低滲對比劑。在2012年含碘對比劑在心血管疾病中臨床應用的中國專家共識〔4〕中提出在冠心病合并糖尿病的特殊人群使用對比劑的策略問題還需進一步研究。

低滲與等滲對比劑的滲透壓波動于290～800 mmol/kg，在此范圍內對比劑的黏度或對腎臟的直接毒性可能是對腎功能影響更重要的危險因素〔1〕。現已明確對比劑的腎損傷作用與劑量密切相關，劑量較大時CI-AKI發生率顯著增加，本中心對此認識充分，造影劑用量能少就少，且遇多支病變通常分期處理，故對比劑的用量較少，多數<150 ml，CI-AKI發生率并不高；但本研究發現行直接PCI患者CI-AKI發生率高于擇期患者，這可能與急性冠脈綜合征時心電及血流動力學不穩定、心血容量不足致低血壓、腎灌注損傷，加重腎缺血缺氧及缺乏足夠時間進行CI-AKI危險評估及預防密切相關〔15〕。對此類及合并DN的糖尿病患者可能需要更嚴格的水化減少CI-AKI的發生。

缺乏早期診斷指標致使診斷及治療延遲是CI-AKI預后不良的另一重要原因。盡管Scr水平仍是最常用的腎功能檢測指標，但它不能為明確腎損傷的部位性質提供有用的信息，還受年齡、性別、肌肉組成以及飲食等諸多因素影響，且GFR下降到一半時才能檢測到其升高，故Scr不是CI-AKI理想可靠的早期診斷指標〔16〕。美國國家腎臟病基金會制定的《腎臟病患者預后及生存質量指導》建議推薦使用成人eGFR作為腎功能的評價指標〔17〕。同時研究人員目前正在積極尋找腎臟損傷的生物學標志物，KIM-1是眾多指標之中在腎損傷早期診斷方面表現較出色的〔18〕。KIM-1是近曲小管跨膜的一種糖蛋白，在正常腎臟中不表達，而在損傷后腎近曲小管上皮細胞中高表達〔18〕。在多臨床中心研究中〔19〕KIM-1已被證實是出色的腎毒性損傷標志物，尿uKIM-1水平與腎小管損傷程度相關，尤其是輕微腎小管損傷時，uKIM-1較血Scr、BUN更敏感，其峰值在腎損傷后6 h出現，在36 h內可見明顯升高，是一種敏感性和特異性都較高的早期診斷腎小管損傷的標志物。

本研究檢測尿KIM-1，源于尿液比血液取材方便，無創性和依從性更好，且uKIM-l性質穩定，不易受尿液理化性質的影響〔20〕。本研究中低滲及等滲對比劑組術后uKIM-1明顯升高表明對比劑對腎臟的毒性損傷主要發生在腎小管，這可能是CI-AKI發生除了含碘對比劑的黏度、滲透壓作用之外的主要機制〔21〕。本研究不足之處在于未對uKIM-1評估預測CI-AKI的臨床預后進行觀察，還有待于進一步的更多樣本的臨床研究。

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