老年慢性阻塞性肺疾病患者貧血的相關因素

阮麗波 陳 軍 黃智鋼

(昆明理工大學附屬醫院 云南省第一人民醫院內干科，云南 昆明 650032)

近年來研究發現慢性阻塞性肺疾病(COPD)不再是一個單純的肺部疾病，而是具有顯著的肺外表現，貧血是新近發現的COPD肺外表現之一，具有較高的發病率〔1〕，合并貧血又明顯增加COPD患者死亡率〔2〕，尋找出COPD導致貧血的原因，并進行有效的干預是降低COPD死亡率的有效手段之一。COPD患者的死亡率隨年齡增大而增高，老年COPD患者中合并貧血的比例及貧血與年齡的相關性，目前未見報道，本文探討老年COPD合并貧血的患病率及其相關因素。

1 資料與方法

1.1研究對象 2011年1月至2012年2月入住我院內干科的急性發作期的COPD患者87例，均符合中華醫學會呼吸病學會COPD學組2007年制定的COPD診斷標準〔3〕，年齡60～90歲，男75例，女12例。排外標準：①存在其他可引起貧血的明確病因，失血、肝腎及造血系統疾病、結締組織病、腫瘤、內分泌疾病，慢性心力衰竭、癌癥疾病等；②存在肺部以外的感染灶；③影像學檢查提示合并肺膿腫、支氣管擴張癥、活動性肺結核等其他肺部疾病。87例COPD患者中貧血者13例，合并貧血的患病率為14.94％，為正細胞正色素性貧血。

1.2實驗室檢查 入院時測試患者身高、體重，計算患者的體重指數(BMI)。采用意大利科時邁(COSMED)肺功能儀對受試者進行肺通氣功能測定。肺通氣功能測定前，患者休息30 min后，取坐位，連續測定符合要求的3次肺功能，且3次肺功能的1 s用力呼氣量(FEV1)變異率<5％，取FEV1最高值作為觀察指標。次日空腹采集靜脈血，用雅培CD3700型血細胞分析儀進行血常規檢查。紅細胞參數觀察指標包括紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白濃度(HGB)、紅細胞平均血紅蛋白含量(MCH)、紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)、紅細胞平均體積(MCV)。用雅培I2000血生化分析儀測量血白蛋白(ALB)、總蛋白(TP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清鐵蛋白(Fe)、葉酸(FA)、維生素B12(VB12)及促紅細胞生成素(EPO)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)。貧血診斷標準：男性HGB<120 g/L，女性HGB<110 g/L。

1.3統計學方法 使用SPSS11.5軟件進行Student-t檢驗。

2 結 果

2.1兩組紅細胞參數比較 貧血組與非貧血組比較，RBC、HGB明顯下降(P<0.01)，MCV、MCH、MCHC無統計學差異(P>0.05)。見表1。

2.2兩組相關指標比較 如表2所示，貧血組與非貧血組比較年齡較大(P<0.05)，EPO及hs-CRP明顯升高(P<0.01)，BMI、ALB、TP、TC、TG、FA、VitB12、 FEV1/FVC及FEV1％預計值無明顯變化(P>0.05)。

表1 兩組紅細胞參數比較

表2 兩組相關指標比較

2.3HGB與hs-CRP及EPO的關系 經過多元線性回歸分析HGB與hs-CRP及EPO呈線性相關(R=0.911，P<0.01)。

3 討 論

2006版慢性阻塞性肺病全球創議(GOLD)首次強調COPD不是單純的一種肺臟疾病，而是具有顯著的肺外表現(肺外效應)，包括心血管事件發生風險增高、骨骼肌耗損、骨質疏松、抑郁和焦慮、貧血，營養不良和BMI下降等。既往認為隨著肺部病變的加重，患者肺功能逐漸下降，出現低氧血癥，由于慢性缺氧，使RBC代償性增生，COPD僅引起RBC增多，但近期研究發現COPD引起的系統性炎癥可影響RBC的生成，COPD患者中有相當一部分合并輕度或中度貧血。目前對老年COPD相關性貧血國內研究不多，尚無確切統計數據表明其患病率，李岱容等〔4〕對穩定期的90例門診COPD患者進行研究，發現合并貧血發病率為28％。國外報道患病率差別較大，John等〔5〕對1996～2003年德國柏林各大學慈善醫院住院的7 337例患者進行研究，其中COPD合并貧血患病率為23.3％，Portillo等〔1〕對177例COPD患者進行研究，合并貧血比例為31％，而合并RBC增多患者比例僅為4.5％ ，John等〔6〕對101例COPD患者的研究發現合并貧血的患病率為13％，Similowski等〔7〕指出COPD合并貧血的患病率在10％～15％之間，雖然各組臨床研究的結果不同，但可以看出COPD合并貧血的比例明顯高于合并RBC增多的比例。貧血可加重COPD患者呼吸困難、運動耐量，應引起臨床醫師的重視。

目前認為，COPD導致的貧血屬于慢性病性貧血(ACD)，稱為COPD相關性貧血〔8〕。ACD是指繼發于慢性感染(如結核)、系統性真菌感染、腫瘤或溶血，以具有足夠貯存鐵而表現為低鐵血癥為特點的一組綜合征,典型的ACD是一種輕至中度的正常細胞性貧血〔8〕，本文貧血多為輕至中度的正常細胞性貧血，符合慢性病性貧血。ACD的機制目前認為包括：紅細胞壽命縮短；網狀內皮系統貯存鐵動員障礙；紅系祖細胞對EPO反應受損。一些細胞因子及趨化因子在慢性病性貧血起著至關重要的作用，ACD相關疾病的患者存在細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)及干擾素-γ等的濃度升高。有報道〔9〕類風濕性關節炎患者IL-1與紅細胞壽命間呈負相關，說明免疫及炎癥反應可能參與ACD。

COPD不再是一個單純的肺臟疾病，氣道和肺實質的持續性炎癥病變、炎性細胞聚集、激活，激活的炎癥細胞釋放多種炎癥介質包括白三烯、IL-8、TNF-α、IL-6、IL-lB等，這些炎癥介質進一步破壞肺的結構和促進中性粒細胞炎癥反應，肺炎癥細胞釋放炎癥因子與增加的氧化產物、中性粒細胞和其它的炎性介質到達全身血液循環或通過肺循環的傳遞激活炎癥細胞，引起系統性的炎癥反應。Karadag等〔10〕分別對83例穩定期COPD患者、20例急性發作期COPD患者及30例肺功能正常者進行血TNF-α、IL-6檢測，發現穩定期及發作期COPD患者血TNF-α、IL-6較肺功能正常組明顯升高，進一步證實COPD為系統性的炎癥。C反應蛋白(CRP)是炎性反應蛋白中重要的蛋白之一，在TNF-α、IL-6等促炎因子的刺激下主要由肝臟合成，使血清CRP濃度升高，是最為敏感的炎癥蛋白，在血清、腦積液及胸腹水中可以被檢測到，CRP變化不受患者個體差異、機體狀態、抗炎藥、免疫抑制劑、激素的直接影響，是較血沉、白細胞檢查更為可靠和靈敏的炎癥標志物，為非特異性，CRP代表了總的炎性系統反應強度，正常血清中含量極低，隨著分子生物學和免疫學的發展，臨床可用新的方法檢出低濃度的CRP，稱為hs-CRP。COPD穩定期和急性加重期患者hs-CRP、TNF-α、IL-6的血清濃度明顯升高，且hs-CRP升高與TNF-α、IL-6血清濃度呈正相關〔11〕，說明hs-CRP可以作為COPD系統性炎癥的標記物，本文貧血組hs-CRP明顯高于非貧血組，說明炎癥反應可能參與COPD相關性貧血的形成。

EPO主要作用是促進紅系祖細胞的增殖與分化，同時作為存活因子抑制其凋亡，加速紅細胞增殖與HGB合成、促進網織RBC成熟與釋放。在炎癥狀況下，紅系造血祖細胞對EPO的增生刺激反應減弱，EPO水平與HGB水平不匹配，即EPO抵抗，John等〔6〕研究指出COPD合并貧血組EPO水平較不合并貧血組明顯升高，提示可能存在EPO抵抗，可見EPO抵抗可導致紅細胞合成的減少，這是貧血發生的機制之一，本研究發現COPD合并貧血組EPO 較不合并貧血組明顯升高，其與HGB呈負相關與文獻報道相符。

Shorr等〔12〕對2 404例COPD患者進行研究發現高齡患者更容易合并貧血，本研究中貧血組與非貧血組年齡有顯著性差異，表現為貧血組年齡較大，與文獻報道相符 ，考慮衰老可能也是COPD合并貧血的原因之一。本研究提示貧血組與非貧血組相比BMI、ALB、TP、TG、TC、VB12、葉酸及血清鐵蛋白無顯著性差異，John等〔6〕的研究指出貧血組體重指數及食欲并不比非貧血組比下降，說明營養狀況不是引起COPD貧血的主要原因。本研究發現COPD的嚴重程度在貧血組與非貧血組間無統計學差異，說明病情的嚴重程度不是貧血的主要原因。

本研究指出COPD合并貧血的因素與年齡及系統性炎癥及EPO有關，但老年組COPD合并貧血的發病率及相關因素仍須大規模的臨床研究進一步證實。

綜上，老年COPD合并貧血有較高的發病率，貧血與年齡、炎性反應及EPO抵抗有關。

4 參考文獻

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10Karadag F，Karul AB，Cildag O，etal.Biomarkers of systemic inflammation in stable and exacerbation phases of COPD〔J〕.Lung，2008；186(6):403-9.

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12Shorr AF，Doyle J，Stem L，etal.Anemia in chronic obstructive pulmonary disease：epidemiology and economic implications〔J〕.Curr Med Res Opin，2008；24(4):1123-30.