口服雙環醇對奧沙利鉑聯合卡培他濱方案治療胃癌患者引起肝損傷的防治研究

楊錠洪 孟凡軍 林長裕

目前對胃癌的治療常常采取全身化療，有效治療胃癌的前提是足量用藥[1]，但化療藥物的副作用也不容小視，其常常導致肝功能損害以致化療間歇時間延長甚至停止[2]，影響了化療藥物的療效。雙環醇片具有很好的護肝作用，理論上，口服雙環醇片可以改善化療藥物導致的肝損害，從而保證化療按期足量進行[3]。本院應用口服雙環醇片治療58例應用奧沙利鉑聯合卡培他濱方案治療胃癌致肝損害的患者，以了解口服雙環醇對抗腫瘤化療藥物所致肝損害的治療和預防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選標準：年齡20～75歲，經手術切除或組織活檢病理確診的胃癌患者，包括局部進展或轉移者，非根治性手術后、根治性切除術后局部復發者。患者Kamofsky評分>60分，重要器官功能正常，預計生存期>3個月，所有患者均簽署知情同意書。患者在應用奧沙利鉑聯合卡培他濱方案治療胃癌后出現轉氨酶ALT、AST升高，肝功能下降。

選擇2010年3月-2013年11月本科收治的符合入選標準的58例應用奧沙利鉑聯合卡培他濱方案治療后出現藥物性肝損害的胃癌患者，其中男性34例，女性24例，平均年齡(54.40±16.88)歲。臨床分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期10例，Ⅲ期20例，Ⅳ期20例。

1.2 治療方法

化療方法：奧沙利鉑100 mg/m2，加入5%葡萄糖250 ml靜脈注射，第1天，卡培他濱每天2 000 mg/m2，分早晚2次餐后口服，連續服用14天，停藥7天。

應用奧沙利鉑聯合卡培他濱出現肝損害后，口服雙環醇片50 mg，每日3次，每3天比較雙環醇治療后肝功能變化。經治療后肝AST、ALT指標恢復正常后再依原化療方案和劑量化療1個周期，同時聯合服用雙環醇片，持續1個周期。以自身單獨化療為對照，比較單純化學治療和雙環醇片聯合應用對肝功能的影響。

1.3 療效判斷

所有患者在化療前后均排除腫瘤肝轉移及其他活動性肝炎所致肝損害。藥源性肝功能損害程度按WHO抗癌藥物不良反應分度標準確定。

1.4 統計學方法

將本組研究涉及數字錄入SPSS 13.0行數據分析，治療前后肝功能指標的比較行t檢驗，如結果提示P<0.05，為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 雙環醇片對藥源性肝損害的治療作用

口服雙環醇片后患者肝功能指標ALT、AST明顯下降(t=10.076、4.043，P<0.001)，在中位時間9天恢復正常，但膽紅素指標TBiL無顯著差異(t=0.641，P=0.523)。見表1。

表1 雙環醇治療前后肝生化指標的比較

2.2 雙環醇對奧沙利鉑聯合卡培他濱方案所致肝損傷的預防作用

應用雙環醇片治療后肝功能的生化指標可以基本恢復到正常。聯合應用雙環醇片可以預防化療藥物導致的藥源性肝損害，化療前后的ALT、AST的差值顯著變小，與單純化療相比有顯著差異(t=6.423、2.960，P<0.05)，但TBiL則無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 單純化療和應用雙環醇片預防化療組治療前后肝生化指標及其差值變化的比較

3 討論

胃癌是化療敏感的消化系統腫瘤[4]，奧沙利鉑和卡培他濱是目前用于治療胃癌的常用藥物，兩者的聯合用藥可以有效地殺傷腫瘤細胞和提高患者的生存期；但在殺傷的同時，其對正常組織細胞的毒副作用及免疫抑制作用也不容小視[5]。肝損害即為化療過程中常見的不良反應，其可能的機制有：①奧沙利鉑和卡培他濱的中間代謝產物對肝臟有直接毒性作用[6]。②機體對奧沙利鉑和卡培他濱有變態反應[7]。以上機制均可導致肝細胞膜破裂[8]，肝細胞壞死，自由基生成增多，造成非酒精性脂肪肝和肝竇損傷[9]。此外，肝細胞損傷時，血清氨基轉移酶ALT、AST升高，隨著毒副作用的加重，可以發生膽汁淤積、脂肪浸潤、壞死，表現為不同形式的肝功能障礙。化療藥物所造成的藥源性肝損害具有損害程度正相關于用藥劑量、潛伏期短的特點，若能及時進行保肝治療，則一般不會影響胃癌的化療，否則會導致肝損害進一步加重，造成化療間歇期延長，甚至停止化療，影響了胃癌的治療。

雙環醇為我國人工合成的一種抗慢性乙型肝炎病毒的新藥，具有降低ALT、AST的作用，安全方便。雙環醇的基礎藥理學研究表明[10]，其可清除自由基、保護肝細胞膜和線粒體、減少細胞凋亡的發生，從而起到護肝作用。Massart通過對雙環醇激活相關基因的分析[11]，發現應用雙環醇后，細胞生長及維持細胞膜穩定、促進細胞修復再生的相關基因表達增加，與細胞周期、能量代謝、免疫調節和細胞凋亡有關的基因表達下降。這些基因的共同作用均提示了雙環醇可以維持細胞穩定，在提高機體免疫力和抗腫瘤形成方面可能有一定作用[12]。Ⅰ～Ⅳ期的臨床試驗結果也顯示雙環醇具有安全性好、保肝降酶的作用特點。

本研究表明口服雙環醇150 mg/d可以有效改善因奧沙利鉑和卡培他濱引起的藥源性肝損害。患者在出現肝損害后服用雙環醇片，其肝功能ALT、AST指標顯著降低，在開始服用雙環醇后約9天恢復正常肝功能，但TBiL在服用后無顯著變化，可能與化療后TBiL亦無明顯變化有關。此外，本研究還發現，若在化療同時口服雙環醇片可預防奧沙利鉑聯合卡培他濱方案的肝損害。聯合治療后的ALT、AST差值明顯減少，與單純使用化療藥物組相比有顯著差異，提示我們雙環醇片可以使肝功能損害的發生率大大降低。雙環醇片可以減輕患者肝功能的損害程度，從而保證化療按時且足量進行，保證了患者的化療效果，值得推廣應用。

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