羅哌卡因用于膝關節鏡術后鎮痛的研究進展

金銀秀 陳賽貞 石 雷 施秋婷 張潔紅 王渙淘

1.臺州職業技術學院生物與化工學院，浙江臺州 318000；2.浙江省臺州市中心醫院藥劑科，浙江臺州 318000

隨著麻醉學的進展，新型長效局麻藥在麻醉和鎮痛中的應用受到廣泛關注。長效局麻藥的一個重要特性是可逆地抑制神經沖動的發生和傳導，因此可以延長感覺和運動阻滯的時間使之適合進行各種手術[1]。羅哌卡因（Ropivacaine）是一種新型長效酰胺類局麻藥，為S-對映體，具有麻醉和鎮痛雙重作用，臨床主要用于硬膜外麻醉、周圍神經阻滯和疼痛治療等。膝關節鏡手術是一種微創手術，現已被廣泛用于膝關節疾病的診斷和治療，但膝關節鏡術后仍存在不同程度疼痛。手術創傷引起的疼痛和應激反應可能導致循環功能紊亂，引發術后并發癥而影響手術效果，因此良好的術后鎮痛在臨床上有重要作用。關節腔內給予羅哌卡因為膝關節鏡術后鎮痛提供了一種新方法。本文就膝關節鏡術后應用羅哌卡因的藥動學、藥效學及其安全性作一綜述，為臨床合理應用羅哌卡因提供參考。

1 化學結構及作用機制

羅哌卡因的化學名為（S）-1-丙基-N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺，其化學結構與布比卡因、甲哌卡因相似，只是氮己環的側鏈被丙基所取代，為不對稱結構的單一對映體，即S-對映體。S-對映體的中樞神經系統毒性及心臟毒性較R-對映體低，作用時間長[2]。

羅哌卡因的作用機制與其他局麻藥相同，通過抑制神經細胞鈉離子通道，阻斷鈉離子流入神經纖維細胞膜內，對沿神經纖維的沖動傳導產生可逆性的阻滯[1]。羅哌卡因的脂溶性比布比卡因低，不易滲入有髓鞘的運動神經纖維，因此，其選擇性的作用于傳遞痛覺的Aδ和C神經纖維，而不作用于跟運動功能有關的Aβ纖維，具有高度的感覺-運動神經分離阻滯特性。關節腔內給予低濃度羅哌卡因幾乎只產生感覺神經阻滯，而無進行性的運動神經阻滯，使患者快速恢復運動的可能性增加，適合用于膝關節鏡術后鎮痛。

2 藥動學

羅哌卡因的血藥濃度與給藥劑量、給藥途徑以及患者的血液循環狀況和給藥部位的血管分布[3]等因素有關。羅哌卡因符合線性藥代動力學，最大血漿濃度和劑量成正比。當羅哌卡因用于膝關節鏡術后關節腔內注射給藥，其血藥濃度在100～200 mg內呈現劑量依賴性[4]。膝關節鏡術后關節腔內注射 150 mg 羅哌卡因，tmax為（0.93±0.56）h，Cmax為（0.91±0.40） mg/L，AUC0-t為（7.47±4.30） （mg·h）/L-1，t1/2為（8.05±5.92）h[5]。

羅哌卡因蛋白結合率很高，達94%，主要與α1-酸性糖蛋白結合[6-7]。α1-酸性糖蛋白結合是一種急性時相蛋白，炎癥、外傷、手術等情況都會引起α1-酸性糖蛋白增多，因此會導致羅哌卡因的蛋白結合率偏高。由于其藥理作用的是游離藥物的濃度，蛋白結合率的升高會影響羅哌卡因的藥理作用。

羅哌卡因在肝臟內代謝，主要的代謝過程是在CYP 1A2催化下發生芳環的羥基化，生成3'-羥基羅哌卡因，也可以在CYP 3A4催化下發生N-脫烷基化作用，生成N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺[8]。腎是羅哌卡因的主要排泄器官，單劑量靜脈給藥后約有86%的藥物通過尿液排出體外，其中的1%為未代謝的原型藥物。

3 藥效學

膝關節鏡手術作為一種快捷微創的手術已廣泛應用于診斷和治療膝關節疾病，但對于大多數患者來說術后疼痛仍然是一個難以解決的問題。疼痛是嚴重影響患者康復的主要原因之一，不但給患者造成極大的痛苦和心理負擔，影響膝關節功能恢復，甚至會出現血栓、心肺并發癥，影響康復鍛煉，造成關節內粘連、關節囊攣縮和肌肉萎縮等嚴重不良后果，導致手術失敗[9]。因此，有效地控制膝關節鏡術后疼痛、減少相應的不良反應顯得尤為重要。

國內外有較多文獻報道了膝關節鏡術后采用局麻藥鎮痛的方法可以有效減少疼痛[4，10-13]。與口服或靜脈注射局麻藥相比，膝關節鏡術后關節腔內給藥可以提供更好的鎮痛效果，減少局麻藥的用量并降低不良反應發生率。有研究[4，14-15]報道了膝關節鏡術后關節腔內給予羅哌卡因與安慰組相比，鎮痛效果更好。

膝關節鏡術后關節腔內主要的給藥方式是單劑量注射一定濃度的羅哌卡因，均收到較好的鎮痛效果。Ding等[16]比較了膝關節鏡手術后關節腔內注射不同濃度羅哌卡因的鎮痛效果，4組患者在膝關節鏡手術后關節腔內分別注入等容量（10 mL）的0.25%、0.375%、0.5%羅哌卡因和生理鹽水，研究發現關節腔內注入羅哌卡因的鎮痛效果與生理鹽水組相比具有顯著性差異（P＜0.01），其中0.5%羅哌卡因鎮痛效果優于其他濃度（P＜0.05），而且沒有更多的并發癥發生。Convery等[4]通過隨機雙盲試驗比較了膝關節鏡手術后關節腔內分別注射羅哌卡因100、150、200 mg和布比卡因100 mg的藥效學和藥動學。試驗證明，羅哌卡因與布比卡因100 mg的鎮痛效果相似，并且術后48 h內羅哌卡因150 mg的鎮痛效果優于100 mg，但給藥劑量增大到200 mg，鎮痛效果未見明顯改善。各劑量組的所有患者的血藥濃度都低于中毒濃度，所以認為關節腔內注射羅哌卡因是安全有效的。為了評價膝關節鏡手術后關節腔內注射羅哌卡因的有效性、安全性以及合適的給藥劑量，Samoladas等[17]比較了羅哌卡因給藥容量分別為10 mL（7.5 mg/mL）和20 mL（7.5 mg/mL），發現兩個劑量都能顯著控制術后疼痛，而且劑量到達150 mg依然是安全的。

關節腔內給藥方式除了注射給藥外，還可采用關節腔內局部持續浸潤或傷口持續滴注等方式，也能達到較好的鎮痛效果。Gómez-Cardero等[18]為評價全膝關節置換術后關節腔內持續浸潤羅哌卡因在減輕疼痛和減少患者對阿片類鎮痛藥的需求量等方面的有效性，并研究這種浸潤方法能否加速患者關節功能恢復以及縮短住院時間，采用隨機雙盲試驗比較了300 mL 0.2%羅哌卡因和300 mL生理鹽水以5 mL/h的速度關節腔內持續浸潤之后患者術后疼痛、關節功能恢復等情況，試驗發現關節腔內持續浸潤羅哌卡因可以有效減輕疼痛以及患者對阿片的需求量。陸慧紅等[19]和Thomassen等[20]也發現全膝關節置換術后關節腔內用羅哌卡因局部浸潤可有效控制術后疼痛且無不良反應的發生。

近幾年也有研究發現，膝關節腔內注射羅哌卡因雖然有降低疼痛的趨勢，但與安慰組相比無統計學差異，考慮到羅哌卡因潛在的不良反應，因此不推薦關節腔內注射羅哌卡因[21-22]。為評價膝關節腔內注射羅哌卡因的有效性和安全性，Chen等[5]研究了膝關節鏡術后應用羅哌卡因的藥動學、藥效學，發現關節腔內給予羅哌卡因150 mg有較好的鎮痛效果且未見相關不良反應的發生；研究還發現羅哌卡因的藥動學參數存在顯著的個體差異，通過群體藥動學分析發現性別和體重是造成藥動學參數顯著性差異的主要原因，該研究結果表明給藥時要考慮患者的性別和體重等因素，應制訂安全、有效、合理的給藥方案，以達到最好的鎮痛效果。

4 不良反應

臨床試驗中報道的大量癥狀多為阻滯和一些生理反應。羅哌卡因的毒性與所使用的劑量有關，只有在高劑量或意外將藥物注入血管內而使藥物濃度驟然上升或者在藥物過量的情況下才會造成毒性反應。羅哌卡因毒性反應與游離血漿濃度有關，僅游離部分藥物能到達藥物作用的受體，游離羅哌卡因濃度占總血漿濃度的2.1%～5.2%，游離羅哌卡因濃度在340～850 μg/L時可發生中樞神經系統毒性反應[23]。心血管毒性與中樞神經系統毒性劑量比值（CV/CNS）是局麻藥安全系界定標準之一，比值愈大，則其安全系數相對則較高。羅哌卡因與布比卡因相比，CV/CNS比值較大，因此羅哌卡因的安全性較大[24]。羅哌卡因具有負性心力作用，可抑制心臟乳頭肌的興奮性及傳導性，也可引起一定的心律失常。但大量的毒理學研究證實羅哌卡因較布比卡因對CNS和心臟的毒性小，且引起CNS和心臟毒性反應需要超大劑量的羅哌卡因[25]。有研究[4，25]發現，膝關節腔內給予羅哌卡因即使劑量增大到200 mg，患者體內血藥濃度依然低于中毒濃度，未見心血管毒性與中樞神經系統毒性度。

5 結論

羅哌卡因用于膝關節鏡術后關節腔內給藥具有一定的鎮痛效果，作用持續時間較長，對心血管和中樞神經系統的毒性小，具有廣闊的應用前景。由于羅哌卡因的藥動學參數存在顯著的個體差異，用藥時要考慮患者的性別和體重等因素，制訂安全、有效、合理的給藥方案，以達到最好的鎮痛效果。

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