有機合成設計的藝術技巧

摘要：有機合成設計是有機合成化學家對預先要合成的目標化合物進行化學結構、官能團和化學性質分析、篩選出適應的合成原料和有機合成的反應和方法，從而擬定有機合成方案。有機合成設計技巧是設計者有機合成設計技能的升華。一個理想的、成功的有機合成設計不僅為有機合成實踐活動給出了宏偉藍圖，也給人以美的啟迪。

關鍵詞：有機合成；設計技巧；合成技巧

中圖分類號：G642.0 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2014）33-0092-02

有機合成的發展是與人們對自然界的認識范圍和深度，科學技術發展水平和一定的社會生產力緊密聯系在一起的。有機合成的雛形是古代化學家用簡單的元素和無機物為原料，制造為人們生活所用的簡單有機物。他們也只能靠所得的點滴有機化學知識，類比無機合成類型來完成有機合成過程。20世紀以來，隨著天然有機物化學知識的迅速增長，元素有機物的發現和制備成功，現代分析測試技術的日新月異，石油化學工業的迅速崛起，都促進了有機合成的發展。隨著有機合成的原料來源的多樣化，有機合成范圍的不斷擴大，人們不再只希望合成出天然的有機物小分子，結構特別、功能奇異的輪烯、球芳烴、高分子材料和生物大分子等都成為現代有機合成的發展方向。同時其他學科的發展和滲透也使得有機合成的方法、途徑和實驗技術有了較大的發展。這些都形成了近代有機合成的特點。幾十年來，人們把千百萬次成功的有機合成經驗總結成有機合成方法和規則，反映了有機合成方法的技巧。有機合成路線設計是現代有機合成策略和戰術的主要方面之一。

有機合成設計是有機合成化學家對預先要合成的目標化合物進行化學結構、官能團和化學性質分析、篩選出適應的合成原料和有機合成的反應和方法，從而擬定有機合成方案。

無論是人的實踐活動，還是思維活動，都是不斷從繁到簡、從粗到細，日益完善的過程。有機合成設計技巧是設計者有機合成設計技能的升華。每一個理想的、成功的有機合成設計都是設計者銳利的眼光、深邃的洞察力、寬廣的知識、靈敏的直覺、豐富的經驗和獨到的構思的綜合體現。它不僅為有機合成實踐活動的成功給出了宏偉藍圖，也給人以美的啟迪。一個精巧的有機合成設計無不使欣賞者感到“洞天異開”、“柳暗花明”之驚奇。

現在我們舉一個合成設計的例子來說明有機合成設計技巧在合成實驗中的重要作用。托品是一大類雜環化合物，其化學結構為圖1。

1902年Willstatter用20余步合成反應實現了他的全合成圖2。

此后不久，1917年Robinson創造性地利用經典的Mannich反應，以簡潔的合成方法制備出了托品生物堿。

雖然兩位化學家在各自發表的論文中，未說明他們合成設計的藝術思想，但我們沿著兩條合成路線可窺視Willstatter和Robinson合成設計的巧與拙、繁與簡、妙與不妙的藝術技巧。從Willstatter的合成路線來說，他認為托品結構是由一個七員碳環和氮橋鍵組成的雜環化合物。因此Willstatter認為適宜的合成起始原料應是七員碳環化合物和二甲胺。他利用經典的加成反應、取代反應、清除反應等20余步合成步驟建立了托品結構。在Willstatter時代里，他的托品合成法可算是有機合成史上一個輝煌成就，因為他在前無古人的情況下完成了托品天然生物堿的全合成工作。Robinson則以他的慧眼金睛認為托品結構是一個具有平面對稱性的分子，這個平面經過氮原子和羥基可將托品骨架分割成對稱的兩部分。

每部分均由四個亞甲基、兩個甲川基、半個甲基、半個氮原子和半個羥基組成。Robinson又認為托品骨架的半邊可由Mannich反應建立起來。經典的Mannich反應是：

若使兩個Mannich反應同發生在一個胺分子和一個酮分子之內，那么剛好組成一個托品骨架，這樣一個精巧的托品合成方法雛形就形成了圖3：

但事實上，丁二酮和丙酮兩個化合物內都含有兩個活潑亞甲基和羰基，有可能丁二醛的羰基和丙酮的活潑亞甲基與叔胺發生意定的Mannich反應，也有可能丁二醛的活潑亞甲基和丙酮的羰基與胺發生非意定的Mannich反應。為了避免后一個反應的發生，Robinson又巧妙地對丙酮分子進行了化學修飾，在丙酮的1，3位的甲基上又各連接一個羰基，使丙酮改換為戊酮二羧酸，如此一改，具有兩個方面的意義：首先由于兩個羧基的誘導效應，使得戊酮二羧酸2，4位的亞甲基具有更強的化學活潑性，另一方面兩個羧基都是親水性的，增大了水溶液中丙酮的溶解度，更適合于丁二醛和甲胺與戊二酮酸在水溶液中的均相Mannich反應。所以一個精簡而完美的托品合成方法就形成了。

很顯然，Robinson對托品骨架神刀鬼斧地切斷和分折，對合成原料的巧妙修飾，對合成反應步驟獨具匠心的精心設計，使得他的合成工作如此絕妙完美，著實另人回味無窮。

在實際的有機合成設計過程中，合成設計技巧大致可分為三種類型。

首先是合成目標化合物的剖析技巧。在現代有機合成中，逆合成分析法是在有機合成設計中較為普遍使用的方法。對合成目標化合物分子結構的碳胳的切斷分析，目標化合物分子所帶官能團恰如其分地運用，都有利于從分析中找出最佳的合成原料和建立碳胳的途徑方法。

其次是設計者對選中的合成素材的提煉技巧。有機化合物是極其豐富的，有機合成反應種類也是繁多的。一個成功的合成設計者還必須在對合成目標化合物分析的基礎上，對選出的合成原料和有機合成方法進行琢磨、推敲、提煉和構思，使得設計的合成設計方案布局嚴謹，巧妙精確，既符合有機合成客觀規律的真實性，又使得合成設計方案更巧、更新。

最后是合成原料、合成反應和實驗技術的運用技巧。一般來說一個目標化合物的全合成過程往往要經過多步反應，運用許多試劑才能完成。在合成方案設計過程中，合成原料和合成反應及實驗技術的巧妙安排運用，可以充分發揮其功效。因為有機合成反應就是合成原料和試劑進行化學轉化的過程。在多步的反應過程中，前后幾個反應過程是否有相抵之處，合成原料分子中所帶基團和官能團是否能在合成反應中運用得恰到好處，是否最終能成為目標化合物分子的基團或官能團等，這都取決于合成設計中的適當布局。另外諸如合成設計中合成路線的收斂性可以大大縮短反應進程。試劑或原料的致活與鈍化，可改變其化學反應性；官能團的保護與去保護，可免除在合成反應中某些化合物所帶官能團遭受破壞；原料或試劑及有機合成反應的差異性運用，可使合成反應的某個既定產物獲得更高的收率，還有其他實驗條件，包括溫度、溶劑、催化劑和壓力等獨具匠心地運用，在有機合成設計中都是至關重要的。

參考文獻：

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[2]郭書好.有機化學[M].北京：清華大學出版社，2007：136.

[3]吳世暉.有機合成[M].北京：高等教育出版社，1986：125-126.

作者簡介：李京昊（1996-），回族，西北民族大學化工學院在讀。