CYP2C19＊1、＊17基因多態(tài)性對氯吡格雷臨床療效、不良反應(yīng)影響的系統(tǒng)評價(jià)

叢培麗，方 舟，荊洪英，雷力力

（佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，黑龍江 佳木斯154003）

氯吡格雷（clopidogrel）是一種新型的噻吩吡啶類抗血小板藥物，為前體藥物，在體外并無抗栓活性，在體內(nèi)85%在腸道吸收、代謝，15%經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450氧化酶代謝成為活性產(chǎn)物，能不可逆地與血小板表面二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12結(jié)合，競爭性地阻斷ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，從而阻止病理性血栓形成。血小板聚集是冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗死、心肌缺血等疾病的重要病因，因此抗血小板治療已成為防治這些疾病的主要方法［1］。然而氯吡格雷部分患者在常規(guī)劑量治療中達(dá)不到預(yù)期的抗血小板作用，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致再次心梗、血栓、死亡等不良事件，或者乃至出血事件。其原因是多方面的，CYP2C19基因的變異，導(dǎo)致氯吡格雷抵抗、造成不良心血管事件的發(fā)生，因此，常規(guī)檢測CYP2C19基因多態(tài)性可指導(dǎo)臨床氯吡格雷的個(gè)性化用藥［2］。本文對攜帶CYP2C19＊1、＊17基因型患者氯吡格雷的臨床治療作了系統(tǒng)評價(jià)，供臨床參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索數(shù)據(jù)庫 計(jì)算機(jī)聯(lián)網(wǎng)檢索 Highwire、Pubmed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），同時(shí)結(jié)合檢索到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，應(yīng)用Google等搜索引擎進(jìn)行全面查詢。檢索時(shí)間均從建庫開始至2013年3月。由2名研究者協(xié)作完成文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的整理，制定提取信息表。檢索關(guān)鍵詞 包括中文或英文形式：氯吡格雷、基因、CYP、cytochrome P450、clopidogrel。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型為觀察性或臨床試驗(yàn)。②研究對象為診斷心血管疾病［包括冠心病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性心肌梗死、心房顫動(dòng)、已行或擬行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）］的患者。③研究中包含服用氯吡格雷、檢測基因型、并有CYP2C19＊17基因型攜帶組及CYP2C19＊1基因型攜帶組的對比。④包含完整的隨訪。⑤結(jié)局主要指標(biāo)為心血管事件（包括心血管事件引起的死亡、非致死性心肌梗死、急性血運(yùn)重建、腦卒中），支架植入后再次血栓事件，出血事件（包括嚴(yán)重出血）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述性文獻(xiàn)。②不符合結(jié)局納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。③數(shù)據(jù)不完整無法統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)。④剔除重復(fù)、排除中文文獻(xiàn)與英文文獻(xiàn)相同的研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane網(wǎng)Rev Man4.3軟件包對提取信息作數(shù)據(jù)處理，并完成相關(guān)圖表的繪制。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR），以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。依據(jù)Meta分析原理，以各研究間具有同質(zhì)性為前提，若①P＜0.1，I2＞50%時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型；②P＞0.1，I2＜50%時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Meta分析采用固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計(jì)量是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，若①P＜0.01，多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②0.01＜P＜0.05，多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③P＞0.05，多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果

根據(jù)1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，對檢索到文獻(xiàn)進(jìn)行整理，最終納入7篇標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)。對入選7篇［3～9］文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 CYP2C19＊1、＊17基因型對心血管事件發(fā)生影響

對5篇試驗(yàn)的6項(xiàng)研究7406例患者（攜帶CYP2C19＊17基因型組／攜帶CYP2C19＊1基因型組，3119／4287）進(jìn)行整體分析研究，見表1，CYP2C19＊17基因型組與CYP2C19＊1基因型組心血管事件發(fā)生率分別為395／3119（12.66%），638／4287（14.88%）。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.28＞0.1，I2=20.1%＜50%，各研究間不存在明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)值RR=0.82，95%CI［0.73，0.92］，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.0007＜0.01），見圖1。說明與CYP2C19＊1基因型攜帶組比，CYP2C19＊17基因型攜帶組患者服用氯吡格雷可明顯降低心血管事件發(fā)生率。

表1 CYP2C19＊1、＊17基因型對心血管事件發(fā)生的影響

2.2.2 CYP2C19＊1、＊17基因型對植入支架后血栓事件發(fā)生的影響

對心血管疾病患者植入支架后服用氯吡格雷再次發(fā)生血栓的3篇試驗(yàn)進(jìn)行研究，共2752例患者（攜帶CYP2C19＊17基因型組／攜帶CYP2C19＊1基因型組，1087／1665）整體分析研究（見表2），CYP2C19＊17基因型組與CYP2C19＊1基因型組植入支架后血栓事件發(fā)生率分別為10／1087（0.92%），18／1665（1.08%）。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.57＞0.1，I2=0%＜50%，各研究間不存在明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)值RR=0.88，95%CI［0.41，1.89］，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.75＞0.05），見圖2。說明CYP2C19＊17基因型攜帶組與CYP2C19＊1基因型攜帶組患者對植入支架后服用氯吡格雷而再次發(fā)生血栓事件的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 CYP2C19＊1、＊17基因型對植入支架后血栓事件發(fā)生的影響

圖1 CYP2C19＊1、＊17基因型對心血管事件發(fā)生率的影響

圖2 CYP2C19＊1、＊17基因型對植入支架后血栓事件發(fā)生率的影響

圖3 CYP2C19＊1、＊17基因型對出血事件發(fā)生率的影響

2.2.3 CYP2C19＊1、＊17基因型對出血事件的影響

對5篇試驗(yàn)的6項(xiàng)研究8667例患者（攜帶CYP2C19＊17基因型組／攜帶CYP2C19＊1基因型組，4036／4631）進(jìn)行整體分析研究，見表3。CYP2C19＊17基因型組與CYP2C19＊1基因型組出血事件發(fā)生率分別為293／4036（7.26%），233／4631（5.03%）。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.02＜0.1，I2=62.4%＞50%，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析顯示與CYP2C19＊17基因型攜帶組比，CYP2C19＊1基因型攜帶組患者服用氯吡格雷可明顯降低出血 事 件 發(fā) 生 率 ｛RR=1.29，95%CI［1.09，1.51］，P=0.003＜0.01｝，見圖3。

表3 CYP2C19＊1、＊17基因型對出血事件的影響

3 討論

Meta分析（Meta-Analysis）是一種定量綜合研究結(jié)果的方法，可以較客觀地依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原則進(jìn)行分析，可提高統(tǒng)計(jì)效能，兼容相互矛盾的試驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論，獲得綜合性的分析結(jié)論。應(yīng)用系統(tǒng)評價(jià)／Meta分析對已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行分析，是針對某一具體臨床問題所作的研究，其結(jié)論可直接用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐［10］。Meta分析結(jié)論的客觀性必須基于具有高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)和盡可能全面的文獻(xiàn)收集［11］。

本研究檢索5個(gè)數(shù)據(jù)庫的中文和英文文獻(xiàn)，納入7篇研究，Meta分析結(jié)果顯示，攜帶CYP2C19＊17基因型患者與攜帶CYP2C19＊1基因型患者服用氯吡格雷相比，可明顯降低心血管事件發(fā)生率，對支架植入后再次血栓事件無明顯意義，卻增加了出血事件發(fā)生率。為指導(dǎo)氯吡格雷臨床合理用藥提供更可靠理論依據(jù)。另外，基因多態(tài)性存在種族差異，對國內(nèi)攜帶CYP2C19＊1、＊17基因型患者服用氯吡格雷的臨床資料研究較少，需進(jìn)一步研究和評價(jià)。

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