泮托拉唑對胃食管反流伴聲嘶的療效分析*

陳敏

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃或十二指腸內容物反流入食管引起不適癥狀和/或并發癥的一種疾病，除了典型的胃灼熱、反酸癥狀外，還可以出現咳嗽、聲音嘶啞、反流性咽喉炎等食管外的癥狀，2002年美國耳鼻咽喉學會將該類癥狀命名為喉咽反流（laryngopharyngeal reflux，LPR），隨后此概念被廣泛接受并采用[1-3]。聲音嘶啞（發音困難）有顯著的公共健康特性，部分人群可能會因為交流障礙而影響生活、工作，而LPR和嗓音異常密切相關，80%~95%的LPR患者伴有聲嘶癥狀，被認為是引起聲嘶的高危因素之一[4]。質子泵抑制劑（PPI）是目前公認治療GERD的首選藥物，對燒心、反酸等癥狀療效確切，但單獨對聲嘶的評價報道較少[5]。本文采用前瞻性、描述性的研究方法，觀察PPI（泮托拉唑）治療GERD伴有聲嘶患者的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年3月本院消化科、耳鼻喉科門診或住院符合入排標準的患者41例，其中男32例，女9例，平均年齡（56.41±13.48）歲。經耳鼻喉科檢查，34例患者RSI>13分且RFS>7分，診斷為GERD伴LPR，7例患者為非LPR，見表1。

表1 GERD分型 例

1.2 入選及排除標準 入選標準：（1）年齡≥18周歲，性別不限；（2）有典型GERD癥狀，如反流、燒心等，反流疾病問卷（RDQ）量表≥12分，同時伴有聲嘶或發聲障礙；（3）內鏡檢查排除消化性潰瘍、聲帶麻痹或腫瘤等；（4）了解研究內容、自愿隨訪并簽署知情同意書。排除標準：（1）近2周使用過PPI或其他抑酸藥物；（2）伴有嚴重肝腎功能不全、高血壓、糖尿病或心腦等重要臟器疾病；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）卓-艾綜合征或既往胃食管和十二指腸手術史者。1.3 診斷和評價

1.3.1 GERD診斷 RDQ量表：以GERD的4個主要癥狀即燒心、胸骨后疼痛、反酸、反食為統計癥狀，對近4周癥狀的發作頻率和嚴重程度分別進行評分。頻率計分：無癥狀為0分，癥狀出現頻度每周<1 d、1 d、2~3 d、4~5 d及 6~7 d分別計為 1、2、3、4、5分。癥狀程度計分：無癥狀為0分；癥狀不明顯，在醫師提醒下發現為1分；癥狀明顯，影響日常生活，偶爾服藥為3分；癥狀非常明顯，影響日常生活，需長期服藥治療為5分。癥狀介于1~3分為2分，癥狀介于3~5分為4分；癥狀頻率計分加程度計分總分最高可達40分。總分≥12分為診斷GERD的標準[3]。

1.3.2 LPR診斷 采用反流癥狀指數（Reflux symptom index，RSI）量表進行反流癥狀評分，包括聲嘶、清嗓、痰多或鼻涕倒流、吞咽梗阻感、飯后或躺下咳嗽、呼吸不暢、咽喉異物感、燒心胸痛或胃痛9項指標，患者對每項癥狀的有無及嚴重程度進行自我評分（0~5分），評分總和0~45分；由2名高年資耳鼻喉科醫師根據電子喉鏡檢查，參照反流檢査計分（Reflux finding score，RFS）量表完成咽喉部體征評分，同時滿足RSI評分>13分和RFS>7分認為受試者診斷符合LPR[6]。

1.3.3 聲嘶評價 采用嗓音癥狀量表（VoiSS）由缺陷I（impainment）、生理 P（physical）、情感 E（emotions）3個因子共30個條目的嗓音癥狀分級量表，其中缺陷因子包含員15個條目，生理因子包含7個條目，情感因子包含8個條目。缺陷因子描述患者日常生活中使用嗓音的障礙情況，生理因子描述患者喉部不適的感受和發出的聲音變化，情感因子的內容反映嗓音疾病引起患者的情感反映。嚴重程度分為5級，0~4分別代表從未出現、偶爾、有時出現、幾乎經常出現及總是出現，總分是3個因子分數的總和，從0~120分，分數越高，說明嗓音障礙對患者影響越大[7]。

1.4 治療方法 泮托拉唑鈉腸溶膠囊，40 mg/粒，國藥準字H20010032，由杭州中美華東制藥有限公司，每日早晚各口服1粒，療程6個月，分別于治療后第3、6個月復診。

1.5 統計學處理 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，對計量資料先行Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗，服從正態分布采用（±s）表示，比較采用t檢驗，相關性分析采用Pearson相關分析；不符合正態分布的數據采用中位數表示，差異比較采用Wilcoxon符號秩檢驗，相關分析采用Spearman秩相關，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

比較完成隨訪的患者，治療后第3個月和第6個月其反流和聲嘶癥狀均好轉，RDQ、RSI和VoiSS較治療前明顯降低，差異均有統計學意義（P<0.05）；治療結束時RDQ與第3個月相比仍有下降，差異有統計學意義（P<0.05），但RSI和VoiSS第3、6個月差異無統計學意義（P>0.05）。經散點圖初步判斷，RDQ、RSI與VoiSS的差值均具有相關趨勢，但RDQ與RSI、VoiSS相關性較低（r=0.352、0.411，P>0.05），RSI與VoiSS相關性較強（r=0.526，P=0.003），見表1、圖1。

表1 患者的RDQ、RSI與VoiSS比較（±s） 分

表1 患者的RDQ、RSI與VoiSS比較（±s） 分

注：*針對LPR；RDQ和VoiSS治療前、治療3個月、治療6個月患者均分別為41例、32例、30例；RSI治療前、治療3個月、治療6個月患者例數為34例、30例、29例

項目 RDQ RSI* VoiSS治療前 14.58±2.37 27.41±7.80 62.20±20.60治療3個月 8.25±1.22 15.29±6.77 36.83±17.20治療6個月 4.97±0.89 15.52±6.48 35.42±14.69

圖1 RSI與VoiSS差值相關性分析

3 討論

LPR主要是由于胃食管抗反流屏障功能低下及咽喉部抗酸能力減弱導致，其中胃內容物直接刺激引起咽喉部黏膜損傷是最重要的原因[8]。雖然LPR的病因與GERD相似，但GERD和LPR到底是什么關系學界一致爭論不休[3]。利用食道測壓和24 h雙電極pH值監測的數據表明，LPR與GERD的反流方式和機制是不同的，LPR的反流大多發生于人體直立位（白天），食管蠕動和胃酸清除功能基本正常，而GERD的反流主要在仰臥位（夜間），并伴有食管蠕動障礙和胃酸暴露時間的延長，因此學界普遍認為LPR是與GERD不同的一種獨立疾病[9]。基礎認識的不同導致耳鼻咽喉科與消化內科醫生在胃食管反流的診斷、治療等方面也存在一定的差異，咽異物感與頻繁的清咽動作對耳鼻喉科診斷LPR最有幫助，而最特異的體征是喉部充血和水腫，但該類癥狀體征對于診斷GERD沒有特異性，消化內科醫生更愿意做pH值監測等檢查確診。

然而北京大學人民醫院基于一項895人的問卷調查發現，單純的LPR和GERD在反流性疾病中僅占16.4%和43.6%，GERD中合并LPR的比例為47.9%，而LPR合并GERD的比例為71.0%，因此筆者認為LPR雖然可以單獨發病，但更多的是與GERD共同發病，在某種程度上可以看作是GERD的并發癥，或者說GERD是LPR的主要病因[3]。因筆者入組患者時帶有很強的主觀性，傾向于選擇聲嘶和GERD癥狀均較重者，所以本研究GERD患者中LRP的發病率達82.9%（34/41），并不具有代表性。

明確兩種疾病的關系需要更深入的研究，但不管兩者的機制如何，抑酸是共同治療手段，而且LPR與GERD相比需要更嚴格的抑酸[10]。PPI不僅可以抑制胃酸分泌，使食管和咽喉黏膜刺激減少，而且治療后使黏膜獲得抵抗生理性酸反流的能力，在停藥后仍能長期發揮作用，是目前首選的藥物[9]。聲嘶作為LPR最常見的癥狀之一，抗酸治療療效評價僅見國外零星報道，Martins等[11]認為PPI能顯著改善LPR患者聲嘶癥狀；Fass等[12]則認為PPI治療不能改善食管反流患者聲嘶的癥狀和聲學分析。本研究以RDQ為診斷指標，納入了41例GERD伴聲嘶的患者，其中29例為有效數據，結果表明經泮托拉唑6個月治療后反流癥狀和聲嘶均有改善，但RDQ與VoiSS無相關性；如果將LPR患者的RSI與聲嘶癥狀進行分析則兩者表現出明顯相關性。對數據值進一步分析發現，RDQ在治療后第6個月較第3個月有明顯降低，而RSI與VoiSS在第3個月時基本平穩，再延續3個月的治療也無更大的降幅，RSI甚至出現輕微反彈，究其原因是因為LPR患者反流癥狀需在無酸環境下半年甚至更長的時間恢復，即療程需要更長時間[3]。另一方面，筆者所在單位因為缺乏專門的嗓音醫學人才，未能對患者進行專業的嗓音恢復指導和訓練，也是導致VoiSS下降不明顯的原因[13]。

與既往的研究不同，筆者對聲嘶的評價未采用目前臨床上最常用的嗓音障礙指數量表（VHI），這是因為Voiss是經過最嚴格心理測量學測評的量表，比VHI更能評價聲嘶的程度[11，14]，只因其涉及條目眾多，目前國內只有少數研究采用[7]。雖然GERD患者同時具有咽喉部癥狀可能預示著LPR的存在，但目前沒有任何特異性的癥狀體征能確診食管外反流，而且咽喉反流癥狀明顯的患者并不一定具有明顯的體征[15-16]。本研究使用RSI和RFS評分對LPR做出診斷，由此帶來的偏倚在所難免。

綜上所述，GERD和LPR是聲嘶的常見原因，泮托拉唑治療對反流和聲嘶癥狀療效確切，但合適療程的確定尚需更多的研究。

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