電子支氣管鏡介導冷凍治療聯合放化療治療中晚期中央型NSCLC的臨床研究*

李真斌 湯曉梅 易向軍 孫勇 柯昌林 李瑤 王春福 陳軒

肺癌是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，約80%的肺癌患者確診時已屬中晚期[1]。中晚期中央型肺癌常因大氣道堵塞引起咳嗽、咯血，呼吸困難，發熱等癥狀，嚴重影響患者的生活質量及生存期。中晚期肺癌的治療是一個極為棘手的問題，以放、化療為主的綜合治療方案效果并不理想，故而尋找和探索新的治療手段和綜合治療方案迫在眉睫。筆者在2011年12月-2014年2月使用電子支氣管鏡冷凍治療聯合放化療治療中晚期中央型非小細胞肺癌（NSCLC），取得較好臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院腫瘤科100例住院患者，經電子支氣管鏡活檢病理確診為非小細胞肺癌（NSCLC），根據國際TNM分期，經詳細檢查確定臨床分期為Ⅲb~IV期，均有臨床可測量的病變CT可觀察的指標，均未接受過放化療，KPS評分>60分，預計生存期超過5個月，患者無手術指征或拒絕手術或不能耐受手術。按隨機數字表法分為治療組50例，男31例，女19例，年齡40~68歲；對照組 50 例，男30例，女20例，年齡37~65歲。兩組患者的性別、年齡、病理分型、臨床分期、KPS評分等方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 治療組采用電子支氣管鏡冷凍治療聯合肺部腫瘤放療及全身化療；對照組采用電子支氣管鏡冷凍治療聯合全身化療。

1.2.1 支氣管鏡冷凍治療 電子支氣管鏡介導冷凍治療術前禁飲禁食8 h，術前予利多卡因滴鼻及咽部噴射表面黏膜麻醉，插入電子支氣管鏡后確定病變部位，清除病灶表面的分泌物和壞死物，插入冷凍探頭對病灶實施冷凍，根據腔內病灶大小及官腔堵塞程度設定冷凍點數。每個點反復凍融2~4次，每次2~3分鐘，術后觀察患者有無咳嗽、咯血，發熱等，允許下冷凍治療后第3天開始全身化療，21 d為一周期，下一周期化療前復查支氣管鏡，必要時再行支氣管鏡冷凍腫瘤，2周期后復查CT等。

1.2.2 化療方案 鉑類聯合長春瑞濱（10 mg/支，江蘇豪森藥業股份有限公司，批號20121210）或吉西他濱（0.2 g/支，江蘇恒瑞藥業股份有限公司，批號20121105）。具體方案：吉西他濱1000 mg/m2，d1~8，長春瑞濱25 mg/m2，d1~8，兩種化療藥物依據患者耐受及病理情況任選其一并聯合順鉑（30 mg/支，北京雙鷺藥業股份有限公司，批號20121210；20 mg/m2，d1~4）或奈達鉑（南京奧賽康藥業股份有限公司，批號20121225，80 mg/m2，d2），靜脈滴注，化療期間監測患者的血象、肝腎功及心電圖等的變，2個周期后評價療效，病情進展者改用多西紫杉醇聯合鉑類化療。

1.2.3 三維適形放療 患者仰臥位，熱塑體膜固定，螺旋CT模擬定位機掃描定位，平靜狀態自然呼吸下行螺旋CT增強掃描，層厚5 mm，圖像傳輸入三維適形TPS系統，參考電子支氣管鏡鏡下所見，進行腫瘤靶區（GTV）、臨床靶區CTV，計劃靶區PTV的勾畫；采用醫柯達直線加速器6 MVX線為照射源實施治療，2.0 Gy/次，5次/周，總劑量60~66 Gy，V 20<30%。化療4周期完成后1周，治療組患者開始實行放療。

1.3 評價標準

1.3.1 近期療效評價 治療組必須完成4次冷凍及總劑量60~66 GY/30~33次放療，同時兩組患者均須完成4個周期化療后參加療效評價。按照WHO評價標準，治療效果評價：（1）完全緩解（CR）：管腔直徑>原直徑的2/3，CT檢查提示腫瘤病變完全消失，無新病灶出現，臨床腫瘤癥狀、體征消失至少4周，生活質量明顯提高或恢復正常。（2）部分緩解（PR）：管腔直徑>原直徑的1/2，CT檢查提示腫瘤病變縮小50%以上，無新病灶出現至少達4周以上，臨床癥狀改善，生活質量明顯提高。（3）穩定（SD）：管腔直徑<原直徑的1/3，CT檢查提示腫瘤病變縮小<50%，或增大<25%；無新病灶出現，臨床癥狀和生活質量無明顯改善。（4）無效（NR）：管腔直徑無增大，CT檢查提示腫瘤病變增大25%以上后出現新的病灶，臨床癥狀進一步加重，生活質量下降。有效=CR+PR+SD。

1.3.2 生存質量評定標準 KPS增加≥10分為提高；減少＞10分者降低；增加或減少<10分穩定。

1.3.3 生存期觀察 觀察患者生存期，分別計算兩組的中位生存期及1年生存率。生存期為治療開始至死亡或隨訪截止時間，截止時間2014年10月31日。

1.4 統計學處理 應用SPSS 12.0統計學軟件對數據進行分析，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效的比較 治療組可評價41例，有效30例，有效率73.2%，對照組可評價43例，有效24例，有效率55.8%，比較差異有統計學意義（P<0.05），見表1

表1 兩組近期療效的比較 例

2.2 兩組生活質量的比較 兩組患者生存質量改善相仿，咳嗽，間斷性咯血、呼吸困難癥狀明顯改善，KPS評分均有提高，兩組比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 2。

表2 兩組生活質量的比較 例

2.3 兩組生存期的比較 治療組中位生存期為15.2個月，對照組10.3個月，1年生存率分別為76.3%和56.3%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）

3 討論

目前肺癌治療是以多種治療手段相結合的綜合治療[2-3]。放射治療是中晚期中央型肺癌的主要治療手段之一，三維適形放療能使照射高劑量分布區與靶區三維形狀高度適形[4]。中央型肺癌因腫瘤擠壓正常肺組織體積減少，甚至出現葉、段肺不張，即使設計很好的三維適形計劃，正常肺組織受照體積亦顯著增加，肺放射損傷的概率就大大增加，而且可能出現靶區變化移位，從而嚴重影響放射治療的效果[5]。已有很多冷凍治療中央型肺癌的成功報道[6]。有報道內鏡下冷凍治療管腔內生長的晚期中央型肺癌，能使瘤體迅速縮小，官腔通暢，改善大氣道堵塞導致的發熱、咳嗽、呼吸困難、咯血等癥狀，提高患者生存質量，不張的肺葉、段重新復張[7-8]。冷凍治療可以直接摧毀腫瘤組織，誘導腫瘤細胞凋亡，同時刺激機體的細胞免疫系統，增強細胞免疫，還可以起到了化療增敏的作用[9-10]。冷凍治療為姑息治療，有必要與放療、化療聯合應用，李丁楠等[11]報道氬氦冷凍聯合全身化療在療效方面明顯優于單純氬氦治療和單純全身化療。Ikekawa等[12]研究發現冷凍聯合化療治療肺癌，冷凍治療和化療實施的先后順序及時期也影響瘤細胞對化療藥物的攝取，冷凍后短期內化療是比較好的組合方式。Vergnon等[13]報道采用冷凍加放療和單純放療治療非手術肺癌患者，結果表明冷凍加放療組的有效率達65%，而單純放療組則只有35%，提示冷凍聯合放療有效率明顯優于單純放療。放療聯合化療是治療肺癌經典組合方式，顏勁[14]采用放化治療中晚期肺癌，結果顯示化療聯合部放療，臨床效果較單純化療或單純放療更為顯著。同步放化療療效優于序貫放化療[15]。冷凍治療是腫瘤綜合治療重要策略之一，在治療中央型肺癌有氣獨到優勢，但與放療及全身化療相結合治療中晚期中央型NSCLC的研究較少。本研究應用電子支氣管鏡冷凍治療聯合放化療治療中晚期中央型NSCLC，結果顯示治療組有效率73.2%，對照組有效率55.8%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者生存質量改善相仿，咳嗽，間斷性咯血、呼吸困難癥狀明顯改善，KPS評分均有提高，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）；中位生存期治療組為15.2個月，對照組10.3個月，1年生存率分別為76.3%和56.3%，兩組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。提示電子支氣管鏡介導冷凍治療聯合放化療可以有效治療中晚期非小細胞肺癌，緩解咳嗽、咯血，發熱，呼吸困難等癥狀，提高患者的生活質量及生存率。電子支氣管鏡冷凍治療聯合放化療是局部與整體治療的結合，不但療效顯著而且副反應小，對提高晚期NSCLC患者生活質量和生存率具有重要意義，為這些癌癥患者帶來新的希望，它有可能為臨床提供一種新的思路和方法。但由于觀察的樣本量小，冷凍治療，放療、化療這3種治療措施如何組合效果最佳，干預的時機的選擇，患者的遠期生存率等有待進一步研究與觀察。

[1]張敏，樂永宏，歐陽遠輝，等.經支氣管鏡介入冷凍治療中晚期中心性肺癌28例臨床療效觀察[J].贛南醫學院學報，2013，32（6）：881-882.

[2]王綠化.局部晚期非小細胞肺癌的治療進展[J].臨床腫瘤學雜志，2006，11（5）：321-325.

[3]華積德.腫瘤外科學[M].北京：人民軍醫出版社，1995：9.

[4]王衛華，包勇，陳明，等.三維適形放療聯合誘導化療和紫杉醇同期化療不能手術Ⅲ期非小細胞肺癌的療效分析[J].中華放射腫瘤學雜志，2008，17（4）：252-256.

[5]鄒俊，都鋼，呂琴，等.經支氣管鏡高頻電切合冷凍治療晚期中央型肺癌所致氣道嚴重阻塞[J].腫瘤預防與治療，2011，24（3）：178-181.

[6]李泳群，馮華松，聶舟山，等.支氣管鏡下冷凍治療聯合氬等離子電凝治療中央型肺癌[J].臨床腫瘤學雜志，2010，15（1）：64-66.

[7]邱容，肖昌武，何正光，等.經人工氣道冷凍聯合氬等離子電凝治療晚期中央型肺癌的療效分析[J].中華肺部疾病雜志，2013，6（2）：19-21.

[8]郁小迎，李強，白沖，等.支氣管鏡下冷凍治療氣道內惡性腫瘤[J].中國內鏡雜志，2004，10（2）：90-91.

[9]湯曉梅，易向軍.支氣管鏡介導冷凍聯合NP方案化療治療中晚期中央型非小細胞肺癌的臨床療效觀察[J].中國醫藥科學，2012，2（13）：159-160.

[10]周平，陸作新，張國強．冷凍肺癌細胞免疫增強作用的實驗研究[J]．中國肺癌雜志，1999，2（1）：32-34．

[11]李丁楠，張艷橋.氬氦刀聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌療效觀察[J].實用腫瘤學雜志，2011，25（4）：311-314.

[12] Ikekawa S，Ishihara K，Tanaka S，et al.Basic studies of cry ochemotherapy in a murine tumor system[J].Cryobiology，1985，22（5）：477-483.

[13] Vergnon J M，Schmidt T，Alamartine E，et al.Initial combined cryotherapy and irradiation for unresectable nonsmall cell lung cancer preliminary results[J].Chest，1992，102（5）：1436-1440.

[14]顏勁.綜合放、化手段同期治療中晚期肺癌90例結果探討[J].中國醫藥指南，2013，11（2）：171-172.

[15]蔣美萍，劉粉霞，金紅艷，等.局部中晚期非小細胞肺癌同步與序貫放化療的療效對比[J].數理醫藥學雜志，2010，23（1）：57-58.