單純男性化先天性腎上腺皮質增生癥合并正常生育1例并文獻復習*

江依群 肖寧 周興

先天性腎上腺皮質增生癥（Congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一組腎上腺皮質類固醇激素合成障礙導致的疾病，屬常染色體隱性遺傳病，其中約90%為21-羥化酶缺乏癥（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）[1]。此疾病與以新生兒發病、重度男性化及失鹽（salt wasting）為特點的失鹽型CAH不同，也不像非典型CAH發病隱匿，單純男性化CAH表現為外生殖器男性化，但不伴失鹽等電解質紊亂[2]。一般認為CAH女性患者受孕率較低，特別是失鹽型CAH最低，而且受孕后容易流產[3]。國內關于CAH合并妊娠的報道較少，而單純男性化CAH合并妊娠，產出正常嬰兒的報道則更少[4]?，F報道1例如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者女性，23歲，因“外生殖器發育異常”入院，自訴青春期至今無月經來潮及周期性下腹疼痛。體格檢查：頸部有喉結，乳房未發育，呈男性乳房表現；陰毛濃密呈男性分布，可見一條約3 cm陰莖組織，可勃起，龜頭未見尿道口，未見陰囊，可見一對翼狀小陰唇樣皺襞，與陰莖包皮融合，兩翼中間可見陰道口較狹窄和較淺，約容1指（圖1）；陰道難以探入；肛查發現子宮較小，活動度欠佳，無壓痛；其余未見明顯異常。實驗室檢查：尿17-酮皮質類固醇（17-KS）73.2 mg/24 h（6.0～14.0 mg/24 h），睪酮（TES）806.1 ng/dL（9.8～75.2 ng/dL），17α-羥 孕酮（17-OHP）89 ng/mL（0.2～4.5ng/mL），電解質未見明顯異常，外周血染色體核型報告46，XX。影像學檢查：B超提示子宮發育異常（幼稚子宮）；腹部CT：雙側腎上腺增生可能性大。臨床診斷：（1）先天性腎上腺皮質增生癥（單純男性化）；（2）女性假兩性畸形；（3）原發性閉經。

圖1 單純男性化CAH外生殖器

1.2 方法 術前準備充分后行腹腔鏡檢查、外陰整形術、陰道擴大術，術中可見盆腔一幼稚子宮大小約22 mm×21 mm×30 mm，質軟，雙側輸卵管形態正常，雙側卵巢稍大，皮質厚，將陰莖組織切除后病檢回報：發育不全陰莖組織。術后給予氫化可的松片20 mg/d。

2 結果

術后21個月電話隨訪時被告知已自然受孕（孕期3個月），術后28個月順產1名男嬰，其各項體格檢查及激素檢查未見明顯異常。

3 討論

CAH因缺乏皮質醇合成過程中某些關鍵酶，導致鹽皮質激素和糖皮質激素合成缺陷，反饋性引起促腎上腺皮質激素（ACTH）過度分泌，刺激腎上腺皮質增生。同時皮質醇的生成途徑被阻斷，從而引起該酶缺乏之前的代謝產物（皮質醇前體17-羥孕烯酮醇）積累，隨后旁路轉化為雄激素，引起雄激素過多所致的一系列男性化表現[5]。CAH與關鍵酶基因CYP21、CYP11B1、CYP17A1、StAR等突變有關。其中CYP21突變（導致21-OHD）最常見，其定位于6p21.3，有活性的CYP21與無活性的CYP21P高度同源[6]。在生殖細胞有絲分裂過程中，CYP21P的基因片段可能轉移至CY21P產生基因突變，導致其產生的蛋白不同程度的失活，而CAH臨床表型與基因突變的類型相關，隨著分子生物技術的迅速發展，可通過基因檢測來預測CAH的失鹽型、單純男性化或非典型[7]。

由于CAH發病率較低，出生1～4周的新生兒發病率為1/10 000～2/10 000，加之單純男性化和非典型CAH臨床發病較隱匿，往往在導致女性明顯男性化表現和原發性閉經或者男性不育癥后才予診斷，給治療造成困難[8]。回顧本病例，患者青春期因外生殖器畸形和閉經在基層醫院長期就診，但均未能診斷CAH并給予正確治療，一方面與CAH發病率低，基層醫生經驗不夠有關，另一方面也與基層醫院設備條件不足，難以完善相關性激素及CT檢查有關。與此相似，國內學者楊欣[9]報道了3例因CAH導致外生殖器畸形3例誤診病例導致治療過于延遲，其中1例患者因此還接受了一系列不必要的手術，給患者造成了巨大的經濟和精神負擔。因此，能在新生兒期甚至產前診斷CAH便顯得尤為重要，因為延遲確診治療，患兒在學齡期可逐漸出現多毛、陰毛早現、陰莖增大，骨骺成熟并提前閉合導致成人身高明顯低于正常以及成年后的生育功能障礙等癥狀[10]。國外學者已經利用羊水、絨毛膜以及產婦血漿通過PCR檢測產前診斷CAH，隨后根據不同情況給予相應治療并且取得了一定的效果[11]。

文獻[12]報道，失鹽型和單純男性化CAH的女性患者受孕率下降，分別只有正常女性的7%～60%和60%～80%。引起受孕率下降的原因包括：雄激素過多，孕酮過多，外生殖器整形手術，繼發性多囊卵巢綜合癥及性心理異常等[13-16]。因為CAH的女性患者早期大多有臨床表現，此時應該盡早咨詢兒童內分泌醫師并給予糖皮質激素替代治療；同時規律檢測激素水平和調整激素用量，必要時通過輔助人工受精技術提高受孕率[17-20]。一旦受孕成功，因為胎盤作為代謝屏障，可以芳香化母體睪酮及雄烯二酮，加上由于孕期性激素結合球蛋白和孕酮的增加減少了睪酮的生物活性，兩者共同減輕了母體雄激素對胎兒影響。因此，由于母體雄激素過高導致女性新生兒外生殖器男性化的報道較罕見[21-23]。雖然少數CAH的女性患者可以單純通過激素替代療法達到受孕，但是許多女性患者由于合并外生殖器男性化影響受精，需要同時聯合外科手術治療，一般根據患者的不同情況給予陰蒂切除術、陰蒂縮短術、陰道或外陰成型術等。

隨著影像學設備和分子基因檢測技術的迅猛發展，CAH診斷率逐漸提高，早期、規律、系統治療對于改善患者生活質量和成年后生育能力尤為關鍵，目前多以激素替代治療聯合外生殖器整形術為主。因此，CAH的診治涉及內分泌科、泌尿外科、婦產科以及兒科等多學科，這可能也是基層醫院對CAH認識不足的主要原因。

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