聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者療效及其影響因素分析*

李劍萍，關玉娟，洪文昕，范浰嬰，潘能浪，楊可立

據世界衛生組織統計，丙型肝炎呈全球性流行趨勢，估計約1.7億人感染了HCV，慢性丙型肝炎患者約有4000萬[1]，其中20%～30%患者可發展為肝硬化，甚至肝癌，對人類健康的危害極大。近年來，聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）和利巴韋林（RBV）被認為是治療慢性丙型肝炎最有效的藥物，聯合治療優于單藥治療[2]。本文對我院近六年收治的331例慢性丙型肝炎患者的抗病毒療效及其影響因素進行了臨床分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2005年6月至2011年6月我院診治的慢性丙型肝炎患者287例 [男性161例，女性126例；平均年齡為（38.7±13.9）歲]，慢性丙型肝炎合并脂肪肝30例[男性19例，女性11例；平均年齡為（45.1±11.5）歲]，代償期丙型肝炎肝硬化14例[男性9例，女性5例；平均年齡為（38.7±13.8）歲]。診斷符合2004年發布的《丙型肝炎防治指南》[2]。所有患者均符合下列入選條件：血清HCV RNA≧1000 IU/ml，ALT正常或異常。排除妊娠或哺乳期婦女、失代償期肝硬化、合并HBV和HIV感染、自身免疫性肝病、精神性疾病、惡性腫瘤、代謝性疾病和有酗酒史等。

1.2 治療方法 給予PEG-IFN alpha-2a（派羅欣，上海羅氏制藥有限公司）180μg或135μg皮下注射，1次/w。當外周血中性粒細胞數低于0.75×109/L且大于或等于0.50×109/L時，將干擾素劑量由180μg/w調至135μg/w或自135μg/w調至90μg/w；當外周血中性粒細胞數低于0.50×109/L時，暫停1～2次干擾素注射，同時使用重組人粒細胞集落刺激因子注射液（瑞血新，北京四環生物制藥），待中性粒細胞數回升至0.75×109/L時再恢復原干擾素用量。給予利巴韋林膠囊（浙江誠意藥業有限公司）900～1200 mg/d，口服。療程48～72 w（對患者在24 w血清HCV RNA未轉陰者，則延長療程至72 w），隨訪24 w。

1.3 檢測方法 采用酶聯免疫吸附法檢測血清抗-HCV（廣州中山生物工程公司）；采用熒光定量聚合酶鏈反應法測定HCV RNA（中山大學達安基因股份有限公司試劑盒）；采用丙型肝炎病毒分型特異性引物及熒光探針和一步法聚合酶鏈式反應結合Taqman技術對丙型肝炎病毒進行1型和非1型分型檢測（上海之江生物科技股份有限公司）；采用全自動生化分析儀檢測肝功能（日本OLYMPUS AU 2700）。

1.4 療效判定 生物化學應答：血清ALT水平低于1倍正常值（40 U/mL)上限；病毒學應答包括：①快速病毒學應答（RVR）：在治療4周時HCV RNA定量小于最低檢測限（HCV RNA<1×103IU/ml）；②早期病毒學應答（EVR）：在治療12周時HCV RNA定量檢測小于最低檢測限（HCV RNA<1×103IU/ml），或定量檢測降低2個對數級以上；③治療結束時病毒學應答（ETVR）：即治療結束時定量檢測HCV RNA小于最低檢測限（HCV RNA<1×103IU/ml）；④持續病毒學應答（SVR）：在治療結束隨訪24周時，HCV RNA定量檢測小于最低檢測限（HCV RNA<1×103IU/ml）。

1.5 統計學分析 采用SPSS13.0軟件進行統計學處理，對計量資料采用t檢驗，對計數資料采用x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 在本組患者中，有輸血史者 132例，有手術史者17例，有輸血史并有手術史者30例，有吸毒者史者27例，不潔拔牙史及紋身史者各5例，冶游史2例及血液透析病史2例，無明顯誘因者111例。在331例中有310例完成48周療程，18例患者因24周HCV RNA未轉陰，延長療程至72周。所有患者均完成停藥后24周隨訪。

2.2 療效情況 本組資料表明，在331例CHC患者中，獲得 RVR、EVR和SVR分別為 65%（215/331）、94.9%（314/331）和84.9%（281/331）；獲得 SVR與性別構成、治療前ALT水平及基因分型無明顯相關，與患者年齡、感染HCV病程、治療前HCV RNA水平及RVR和EVR密切相關。2.3基因分型情況 在331例中有176例行基因分型，其中基因1型為108例（61.4%），非基因1型為68例（38.6%）。基因1型與非基因1型感染患者基線資料比較，兩組僅性別比較有統計學意義（P<0.05），但年齡、ALT、AST和HCV RNA定量比較無顯著性差異（P>0.05，表1）。

表1 176例慢性丙型肝炎患者基線特征

2.4 不同HCV基因型感染患者病毒學應答率的比較 基因1型與非基因1型組比較，非基因1型感染患者RVR顯著高于基因1型者（P<0.05），但兩組EVR、ETVR及SVR比較均無明顯差異（P>0.05，表2）。

表2 不同HCV基因型感染者病毒學應答率（%）的比較

2.5 病毒載量與療效的關系 依據HCV RNA基線水平，將患者分為低病毒載量組（≤4×105IU/ml）和高病毒載量組（>4×105IU/ml），比較慢性丙型肝炎患者基線不同HCV RNA水平與療效的關系。結果發現，低病毒載量組患者RVR、ETVR和SVR均顯著高于高病毒載量組（P<0.05），而兩組EVR及生化學應答率均無明顯差異（P>0.05，表3）。

表3 不同病毒載量組患者療效（%）比較

2.6 治療前不同ALT水平患者病毒學應答率的比較 將ALT水平分為高水平（>80 u/L）和低水平（≤80 u/L）兩組，結果顯示，治療前ALT水平的高低與長效干擾素抗病毒的療效無相關性（P>0.05，表4）。

表4 治療前不同ALT水平患者病毒學應答率（%）的比較

2.7 RVR、EVR與SVR的關系 將患者分為RVR和非RVR組，結果顯示RVR組SVR明顯高于非RVR組（x2=28.099，P=0.000）；EVR組SVR明顯高于非 EVR組（x2=63.194，P=0.000，表5）。

表5 早期病毒學應答對SVR（%）的影響

2.8 SVR與非SVR組患者基線資料的比較 結果顯示，兩組在性別構成、治療前ALT水平方面無明顯差異（P>0.05），獲得SVR的患者年齡顯著低于非SVR者（表6）。2.9慢性丙型肝炎合并疾病對療效的影響 在30例合并脂肪肝的患者中，有22例患者獲得SVR（73.3%）；在14例代償期丙型肝炎肝硬化患者中，有11例患者獲得SVR（78.5%）。兩組患者SVR均低于本組總體患者SVR的84.9%，但因病例數少，未進行統計學分析。

表6 獲得SVR與未獲得SVR患者基線資料（±s，或例）的比較

表6 獲得SVR與未獲得SVR患者基線資料（±s，或例）的比較

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3 討論

目前公認治療慢性丙型肝炎的標準方案為PEG-IFN-α聯合利巴韋林治療24周或48周，治療時間取決于HCV基因型及治療反應。在本研究中，331例CHC患者全部使用PEG-IFN-α-2a聯合利巴韋林方案。結果顯示，RVR、EVR和SVR分別為65%、94.9%和84.9%。

本研究對176例患者行基因分型檢測，結果基因1型108例（61.4%），非基因1型68例（38.6%）。兩組SVR分別為79.4%和88.0%，無統計學差異。本組資料提示本組HCV基因分型仍是以基因1型為主，與國內李志勤等報道一致[3]，但基因1組和非基因1組患者SVR無顯著差異，提示基因型不是預測抗病毒療效的唯一因素，這與南月敏等報道一致[4]。國外文獻報道HCV基因1型或4型感染者療效降低[5，6]。國外McHutchison JG et al[7]報道對基因1型CHC患者使用PEG IFN-α-2a聯合利巴韋林抗病毒治療，SVR僅達40.9%，明顯低于本組基因1型CHC的SVR，顯示PEG IFN聯合利巴韋林對于中國基因1型丙型肝炎療效更好，考慮可能與亞洲人尤其是中國人群IL28B rs12979860等位基因CC的比例較大有關[8]，而該基因型是發生SVR的強預測因素[9～13]。

最新的丙型肝炎防治指南[2]指出，只要HCV RNA陽性，即使ALT正常的患者也應給予積極的抗病毒治療。在本研究中，治療前丙型肝炎患者ALT活性與治療后患者RVR、EVR及SVR的發生率均無直接相關性，與既往報道一致[14]。HCV RNA在血清中的水平是預測干擾素療效的重要因素之一。患者的病毒負荷量越低，對干擾素治療的應答率越高。本組治療4周時RVR和治療結束時ETVR及SVR結果顯示，低病毒載量組明顯高于高病毒載量組（P值均小于0.05），與國內朱義玲報道HCV低水平組的療效優于高水平組一致[15]，但兩組EVR卻無明顯差異（P值大于0.05），表明RVR比EVR能更好地預測SVR。

快速、早期病毒學應答對預測SVR有重要的價值[16，17]。本研究結果表明，RVR組SVR明顯高于非RVR組，EVR組SVR明顯高于非EVR組，兩組比較均有顯著差異（P<0.05），提示HCV RNA水平是預測干擾素療效的重要指標之一。在臨床治療方案的制定中，對高病毒載量者，應當給予高度的重視，觀測其基線資料、RVR、EVR、ETVR四個重要的預測指標[18，19]，根據個體化的應答制定合理的治療療程，以增加患者獲得SVR的幾率。

通過對長效干擾素聯合利巴韋林治療后SVR與無SVR者進行有關指標的分析，發現兩組患者在年齡、感染丙型肝炎時間有顯著差異（P<0.05），但在性別、治療前ALT水平比較無顯著性差異（P>0.05）。我們還發現，18例CHC患者在治療24周時HCV RNA未轉陰，經延長治療至72周，其中仍有14例患者達到SVR（77.8%），說明通過延長治療可提高療效[20]。

我們觀察到獲得持續病毒學應答的患者較未獲得持續病毒學應答的患者具有以下五個特征：年齡偏小、感染丙型肝炎時間較短、較低的病毒學水平、較高的RVR和EVR，與國內外近年來報道的結果一致，說明將患者年齡、感染時間、治療前HCV RNA水平和治療過程中RVR、EVR作為預測長效干擾素聯合利巴韋林治療的療效有一定的依據[21]。

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