芬太尼在新生兒鎮痛中的應用分析

朱曉云

近年來，新生兒疼痛日益受到關注，引起臨床對新生兒藥物鎮痛干預的重視，尤其是在新生兒重癥監護室，機械通氣帶來的疼痛反應不僅大大影響到患兒的依從性，而且本身作為一種刺激源會滋生新的危險因素，如對疾病順利轉歸、長期的神經系統發育等造成潛在的不良后果。據報道，在新生兒機械通氣手術中使用常規阿片類藥物如嗎啡、芬太尼等藥物可有效減輕疼痛，并改善預后[1]。目前芬太尼已開始廣泛應用于新生兒手術鎮痛，在行為學評分、應激激素水平等指標上表現優于另一類阿片藥物嗎啡。鑒于阿片類藥物主要用于機械通氣新生兒鎮痛，本研究探討芬太尼在機械通氣新生兒鎮痛中的效果及不良反應，旨在為新生兒鎮痛中如何更為合理、有效使用阿片類藥物提供參考。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年3月-2011年2月在湘鄉市人民醫院新生兒科重癥監護室出生24h內的78例經胸部X線片檢查確診為呼吸窘迫綜合征(NRDS)新生兒。納入標準：經臨床癥狀和胸部X線片檢查確診為NRDS早產兒，出生當時即行機械通氣，且持續時間＞72h，出生體質量＞1000g，初始新生兒疼痛評分量表(N-PASS)評分＞3分。排除顱內出血、新生兒缺氧缺血性腦病及顱內感染等合并意識障礙，先天性遺傳代謝性疾病、先天性畸形，有使用過其他鎮靜、鎮痛劑和肌松劑者。隨機分為觀察組40例和對照組38例。觀察組40例患者中，男21例，女19例，平均體質量為（3.2±0.4）kg，平均N-PASS評分為（6.8±0.3）分；對照組38例患者中，男21例，女19例，平均出生時間為（15.2±1.6）h，平均體質量為（3.0±0.5）kg，平均N-PASS評分為（6.5±0.5）分。兩組在性別、體質量、N-PASS評分等方面差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法 觀察組給予芬太尼鎮痛治療，對照組給予安慰劑處理。

1.2.1 設備及試劑 選用美國Beckman公司生產的血清皮質醇測定儀、Access Immunoassay System及試劑盒。枸櫞酸芬太尼注射液使用宜昌人富藥業有限責任公司生產，批號：080716，規格 0.1mg，2ml/支。

1.2.2 使用方法 兩組均在氣管插管5min后行N-PASS表評分，將評分＞3分病例納入，單獨搭建一條靜脈通道。觀察組靜脈滴注芬太尼注射液，加入5%葡萄糖溶液以2μg/(kg·h)量持續滴注，1d后減為1μg/(kg·h)。前后持續2d；對照組則給予100.0mg劑量維生素B6加入5%葡萄糖溶液，與觀察組同樣的注射方法及持續時間進行滴注。注意兩組在注射期間均不配合使用鎮靜劑、鎮痛劑及肌松劑。

1.3 疼痛評分評定及呼吸機參數記錄 選配1名臨床經驗豐富或經N-PASS專業培訓的醫師分別于機械通氣當時、第2、6、12小時和24小時 5個時間點采用N-PASS評分表對疼痛進行評分。同時記錄呼吸機參數，主要是吸氣峰壓。

1.4 血清皮質醇測定 在機械通氣24h后抽取2ml靜脈血，經離心后篩取血清，-20℃保持，采用化學發光法檢測。

1.5 統計學方法 采用SPSS13.0軟件包進行數據分析。計量資料以均數±標準差（）表示，同一時間點兩組比較t檢驗。計數資料比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒不同時間點N-PASS評分結果比較。對照組氣管插管機械通氣后，N-PASS評分總體呈逐漸增高趨勢，至第6小時時達到頂峰。而觀察組使用芬太尼后各個時間點N-PASS評分均低于對照組，其中第2小時和24小時時與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05），而在第6小時和12小時時差異有統計學意義（P＜0.01），對應對照組N-PASS評分隨時間延長而增長，至6小時達至峰值。見表1。

表1 兩組呼吸窘迫綜合征患兒不同時間點N-PASS評分結果比較（）

表1 兩組呼吸窘迫綜合征患兒不同時間點N-PASS評分結果比較（）

組別N-PASS（分）當時(第0小時） 第2小時 第6小時 第12小時 第24小時觀察組 4.9±1.5 4.5±1.1 3.8±1.4 3.2±1.4 2.3±1.3對照組 4.7±1.6 4.9±1.2 5.0±1.4 4.3±1.6 3.0±1.7 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05

2.2 兩組處理后心率變化比較 兩組心率變化在機械通氣2h及以內差異無統計學意義（P＞0.05），而觀察組自第6小時開始，12h和24h 3個時間點的心率較對照組均明顯下降，比較差異有統計學意義（P＜0.01），對照組橫向比較亦呈下降走勢，但較觀察組不明顯。見表2。

表2 兩組呼吸窘迫綜合征處理后心率變化（）

表2 兩組呼吸窘迫綜合征處理后心率變化（）

心率（次/min）當時(第0小時） 第2小時 第6小時 第12小時 第24小時觀察組 150±23 147±19 131±17 129±17 124±13對照組 145±27 146±20 150±12 147±16 142±13 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01組別

2.3 兩組患兒不同時間點需機械通氣吸氣峰壓(PIP)比較 插管前12h，兩組PIP值均呈下降趨勢，差異無統計學意義，但自12h開始，觀察組PIP值較對照組逐漸升高（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患兒不同時間點需機械通氣吸氣峰壓比較（）

表3 兩組患兒不同時間點需機械通氣吸氣峰壓比較（）

組別吸氣峰壓（cmH2O）當時(第0小時） 第2小時 第6小時 第12小時 第24小時觀察組 21.9±1.1 19.1±1.0 17.8±1.6 21.1±1.8 21.3±1.7對照組 21.8±1.0 20.2±1.2 19.7±1.5 19.1±1.6 18.4±1.6 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01

2.4 兩組在鎮痛治療24h內的5個時間點患兒血壓變化情況 兩組在鎮痛藥物治療24h的5個時間點血壓值均處于正常范圍值，未出現低血壓情況，變化差異無統計學意義。見表4。

表4 兩組在鎮痛治療24h內患兒血壓變化情況（）

表4 兩組在鎮痛治療24h內患兒血壓變化情況（）

組別血壓（mmHg）當時(第0小時) 第2小時 第6 小時 第12 小時 第24 小時觀察組收縮壓 48.9±7.4 48.2±6.8 47.7±6.2 46.5±6.0 45.3±5.8舒張壓 28.2±6.2 27.5±6.4 28.0±5.3 27.2±5.7 28.0±5.4對照組收縮壓 47.4±9.2 48.3±8.9 47.4±7.8 47.1±6.9 46.4±7.8舒張壓 28.2±5.3 27.5±4.7 30.6±5.2 28.7±4.7 30.3±5.3

2.5 兩組鎮痛治療后不良反應情況 觀察組尿潴留2例，胸壁僵硬2例，而對照組無以上不良反應；神經系統方面，觀察組顱內出血1例，對照組2例（P＞0.05）；應激高血糖方面，觀察組3例，對照組4例，不良反應發生率差異對比無統計學意義。

3 討論

疼痛是一種純粹性的主觀感受，國際疼痛協會亦認為疼痛是一種情緒體驗，屬主觀性感覺。有研究發現，人體傷害性感受器早在受精7周時即可出現在口周黏膜和皮膚，30周時外周神經纖維髓鞘開始形成，而脊髓反射功能此后開始建立[2]。另有進一步研究證實，自孕中期胎兒就已經具備了處理疼痛所依賴的解剖結構和功能[3]。總之，新生兒是可體會到疼痛感的。而新生兒尚未有主觀表述能力，因此評估成人及兒童的疼痛量表并不適用于這一特殊年齡群，目前針對新生兒疼痛評估量表主要基于對其行為和生理指標改變。本研究選用的N-PASS量表即是依據患兒生命體征及行為學表現來制定的一種疼痛評估量表（＜-3分為過度鎮靜，-3～3分正常，＞3分為疼痛），經臨床實踐，該量表對新生兒疼痛及鎮靜情況評估具有一定可行性和有效性。Hummel等[4]采用NPASS量表對46例機械通氣新生兒進行疼痛評估，認為該量表對評估機械通氣新生兒疼痛有效，可作為評估機械通氣新生兒疼痛的指標。從本研究來看，使用芬太尼的觀察組自第2小時開始的4個時間點N-PASS得分均低于對照組，自第6小時和12小時療效開始明顯優于對照組，符合藥物起效時間，這提示芬太尼可一定程度上緩解新生兒疼痛應激反應；說明N-PASS評估鎮痛藥物干預新生兒鎮痛反應具有可行性[5]。

阿片類藥物是臨床應用最為廣泛的全身鎮痛藥，由于該類藥物鎮痛作用時間長，且能維持較為穩定的血藥濃度，因此其在機械通氣、非選擇性氣管插管及手術創傷等中重度、持續性疼痛中得到普遍應用。然而不同于兒童和成人，新生兒藥代動力學和藥效動力與前者差異明顯。目前，在阿片類藥物中研究最多的是嗎啡和芬太尼。嗎啡是常用的鎮痛藥物，給藥后5min可見效，10～30min可達至最大效果，在新生兒上的半衰期長于年長兒和成年人，但易受胎齡、體質量影響，且副作用較為明顯。而芬太尼鎮痛作用是嗎啡的50～100倍，見效更快，一般5～10min即可達到最大濃度。另外，芬太尼在新生兒體內蛋白結合率低，具有良好的親脂性，分布容積大，另外，阿芬太尼藥代動力學不受肝腎功能影響，藥效持續時間長；瑞芬太尼不論輸注時間多長，其輸注時間相關半衰期多≤15min，而其他芬太尼輸注時間半衰期則與輸注時間呈正相關，這說明瑞芬太尼不會因為持續輸注而在體內聚集，從而消除藥物副作用影響。Aranda等[6]對嗎啡、芬太尼和咪達唑侖等常見鎮痛藥物對照實驗結果進行Meta分析，發現芬太尼在緩和機械通氣患兒行為和生理學反應上效果要明顯優于其他二種，其能明顯降低疼痛評分。基于此，本研究將芬太尼作為阿片藥物首選，認為研究芬太尼對改善機械通氣新生兒疼痛的效果具有一定的代表性。機械通氣本身作為一種持續性疼痛，同時也是致疼痛的刺激源[7]。Silva等[8]長期監測發現，新生兒在機械通氣狀況下會出現一系列病理生理變化如心率加快、血壓顱內壓升高等。Barker等[9]對行機械通氣早產兒疼痛研究證實，機械通氣早產兒具有對疼痛等刺激發生內分泌應激反應能力，進一步研究發現，上述持續疼痛能促使患兒兒茶酚胺類物質、皮質醇、胰島素、生長激素等應激激素釋放，從而增加并發癥的發生率[10]。本研究結果顯示，使用芬太尼的觀察組在心率變化值隨著時間延長呈逐漸緩慢下降趨勢，均低于對照組（P＜0.01），提示芬太尼對減緩疼痛引起的心率加快、情緒煩躁等不良影響。至于對血壓、氧飽和度的影響經研究亦存在關聯，本研究不在此論述。

綜上所述，芬太尼對機械通氣下新生兒鎮痛改善有確切效果，可減緩疼痛引起的心率加快、情緒煩躁等不良影響，可展開進一步研究與臨床實踐。

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