microRNAs在糖尿病腦梗死發病中的作用

楊婕+耿赟+陶麗+沈俊逸+方邦江

摘 要 糖尿病腦梗死是糖尿病常見的血管合并癥，發病率和死亡率高。微小RNAs在糖尿病及其血管等并發癥中的發生、發展過程中具有重要作用。本文綜述了近幾年與微小RNAs在糖尿病腦梗死發病中的作用機制相關的文獻報道。

關鍵詞糖尿病腦梗死微小RNAs

中圖分類號：R587.2; R743.33文獻標識碼：A文章編號：1006-1533(2014)13-0047-03

The role of microRNAs in the pathogenesis of diabetic cerebral infarction*

YANG Jie**, GENG Yun, TAO Li，SHEN Junyi，FANG Bangjiang***

(Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China)

ABSTRACT Diabetic cerebral infarction is a common vascular complication of diabetes mellitus with high incidence and mortality. MicroRNAs play an important role in the occurrence and process of diabetes and its vascular complications. The relevant literatures on the mechanism of microRNAs in diabetic cerebral infarction in recent years are reviewed in this article

KEY WORDSdiabetes mellitus; cerebral infarction; microRNAs

糖尿病并發腦梗死是糖尿病最常見的血管合并癥，致殘、致死率極高。大量臨床研究證據表明，糖尿病腦梗死是全球性高發病癥，患者的發病率和死亡率均高于非糖尿病腦梗死患者2～6倍。隨著我國膳食結構的西方化和人口老齡化，以及人口基數的不斷增加，糖尿病腦梗死患病率和患病的絕對人數還將不斷攀升[1-3]。因此，積極探索和深入研究糖尿病腦梗死的有效防治方法與發病機制，是一項具有重要社會意義和科學意義的醫學課題。

近年來，多項研究證實，糖尿病腦梗死在缺血損傷區存在血管新生，這有助于促進缺血區神經功能的修復[4-5]。積極促進缺血區的血運重建已成為治療糖尿病腦梗死等血管并發癥的熱點和難點。然而，缺血后血管新生發生的機制十分繁雜，因此，探尋其調控途徑該成為了該領域的研究重點和難點。目前多項研究證據表明，微小RNAs（microRNAs，miRNAs）在糖尿病及其血管等并發癥中的發生、發展過程中具有重要作用[6-8]，深入研究miRNA可能為糖尿病以及并發癥的診斷和治療帶來全新的方法。

microRNAs的生理功能

microRNAs是一種長度在19到22個核苷酸之間全新的、非編碼、短序列、具有多物種高度保守表達并可調節基因表達的小RNA。這類小分子RNA 通過與其靶mRNA分子的3端非編碼區互補結合，在轉錄水平、轉錄后、表觀遺傳等水平均可抑制靶基因進行蛋白表達。miRNA作為全新的調控因子，對基因表達起到強大的調控作用。miRNA是細胞內最大的基因家族之一，現有證據表明，人類的miRNA調控了約30%的基因表達，涉及了幾乎所有的生物學過程，發現miRNA并對其進行的一系列研究顛覆了以往“所有基因調控者都是蛋白”的傳統觀念，已成為當前生命科學研究的熱點[9]。

已有研究顯示，miRNAs可以調節葡萄糖的動態平衡。這類新型的非編碼RNA通過完成與靶miRNA的互補配對，對基因表達實行在轉錄后水平的負調控，造成miRNA的降解或翻譯抑制[10]。miRNAs不僅可以調控胰島素的分泌和合成，影響胰腺上皮細胞間質轉化過程中的細胞應答[11]，調節胰島發育和胰島β細胞分化，間接調控葡萄糖和脂類代謝，促進細胞脂性凋亡，而且還可調節胰島素在靶組織中的信號轉導及功能的發揮，對胰島素抵抗產生重要影響，從而在糖尿病及其并發癥的發生、發展過程中發揮著關鍵性作用[12-14]。

microRNAs與血管重建

血管病變是糖尿病主要并發癥，高血糖破壞血管，并且使創傷愈合能力受損，表現微血管稀疏以及側支化減少，導致血流速度緩慢，組織局部缺血，是糖尿病腦梗死血管并發癥病理機制的重要環節[15-16]。迄今為止，這一機制的發生過程并不十分明確，但掌握糖尿病血管相關并發癥發生、發展的分子機制，對于改進糖尿病的治療意義重大。血管內皮生長因子（VEGF）是導致糖尿病內皮功能紊亂、遷移能力受損的相關因子之一。有研究發現miR-93的高表達可降低VEGF的分泌，高血糖通過下調宿主的微型染色體維持螺旋酶（MCM7）基因的功能，進而下調miR-93表達。所以，在糖尿病持續高血糖的狀態下，miR-93降低導致VEGF分泌增多，這可能導致血管并發癥的發生[17]。近期一項由英國、意大利等國科學家共同進行的研究表明，在糖尿病患者缺血組織中小核糖核酸miR-503的表達活躍，這些患者血漿中的miR-503水平也高于正常值。有研究證實，miR-503過度異常的表達會損傷血管內壁內皮細胞的功能，從而阻礙缺血后血管的生成。降低miR-503的表達，可通過抑制細胞周期蛋白E1（Cycline1,CCNE1）和細胞分裂周期蛋白25抗體（cell division cycle 25 A，CDC25A）蛋白來完成，這有助于改善血管內皮細胞功能以及微血管網絡形成。通過對于患有糖尿病并有肢體局部缺血癥狀小鼠模型的研究，證實抑制miR-503的表達，有助于血液供應的恢復[7]。這一結果顯示，進行miR-503的研究對糖尿病相關血管并發癥的治療具有深遠的意義。在一項由Wang 等對糖尿病GK大鼠的心血管上皮細胞的miRNA表達譜進行了芯片分析發現miR-320在糖尿病GK大鼠中表達上調[18]。而且，2型糖尿病大鼠心肌細胞可通過將miR-320 遷移到內皮細胞來介導抗血管生成[19]。其中，miR-320 負調控胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor, IGF-1）和胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor receptor, IGF-1R）是誘發糖尿病血管病變的重要因素，miR-320 抑制劑則有可能成為其有效的治療手段[18]。IGF-1是一種調節細胞生長和分化的重要生長因子，是與胰島素具有一定同源性的肽類激素，主要在肝臟合成和分泌，在血管中IGF-1、IGF-1受體和IGF結合蛋白存在，組成一個IGF-1作用軸，以旁分泌和自分泌的形式對血管系統起到生理和病理調節作用[18,20]，IGF-1還能刺激血管內皮細胞遷移和增殖，穩定血管內皮功能[21-23]，并且在其他學者的研究中還證實，IGF-1作為神經營養因子能夠促進大鼠局灶性腦缺血區新生血管的生成作用，是公認的促血管新生生長物因子[24]。廣告索引

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展望

microRNAs的發現，是RNA研究領域的一項重要突破，為我們提供了一種全新的視角去認識生物基因和基因表達調節的本質，在用傳統方法研究基因時，注意力不能再僅僅局限在蛋白質上。

隨著醫學科學的發展和分子生物學、基因技術的提高，相信在不遠的將來一定可以找到更多的研究miRNAs和糖尿病及其血管并發癥關系的方法，這樣就能更加深入地研究其miRNAs與糖尿病血管并發癥發生、發展的關系，為糖尿病血管并發癥的早期診斷和臨床治療提供有力武器。

miRNAs在糖尿病血管并發癥中對血管重建的調控作用，為我們深入研究糖尿病腦梗塞血管修復與新生的機制提供了提供了一條嶄新思路，這將是一個具有重要理論與應用價值的切入點。

參考文獻

林蘭. 糖尿病中西醫結合診療規范[M]. 北京: 軍事醫學科學出版社, 2010: 58-68.

Aljada A, Friedman J, Dandona P, et al . Glucose ingestion induces an increase in intranuclear factor KappaB, a fall in cellular inhibitor KappaB and an increase in tumornecrosis factor alpha messenger RNA by mononuclear cells in healthy human subjects[J]. Metabolism, 2006, 55(9): 1177-1185.

劉遠靜, 戴江華, 肖順泰, 等. 糖尿病性腦梗死的臨床研究[J]. 國際神經病學神經外科雜志, 2008, 35(2): 123-124.

徐小云, 李剛. 糖尿病腦梗死大鼠血管內皮生長因子及其受體表達水平的變化[J]. 臨床神經病學雜志, 2008, 21(2): 126-127.

陳璐璐, 廖云飛, 曾天舒, 等. 2型糖尿病不同血管并發癥中循環內皮祖細胞數目和功能的變化[J]. 中華醫學雜志, 2009, 89(18): 1234-1239.

袁俐, 任亞麗 徐文平, 等. miRNA 在2 型糖尿病胰腺中的表達[J]. 江西醫藥, 2011, 37(9): 1013-1014.

Caporali A, Meloni M, V?llenkle C, et al. Deregulation of microRNA-503 contributes to diabetes mellitus-induced impairment of endothelial function and reparative angiogenesis after limb ischemia[J]. Circulation, 2011, 123(3): 282-291.

McClelland AD, Kantharidis P. microRNA in the development of diabetic complications[J]. Clin Sci (Lond), 2014, 126(2): 95-110.

Dehwah MA, Xu A, Huang Q. MicroRNAs and type 2 diabetes/obesity[J]. J Genet Genomics, 2012, 39(1): 11-18.

Gauthier BR, Wollheim CB. MicroRNAs: ‘ribo-regulators of glucose homeostasis[J]. Nat Med, 2006, 12(1): 36-38.

Joglekar MV, Patil D, Joglekar VM, et al. The miR-30 family microRNAs confer epithelial phenotype to human pancreatic cells[J]. Islets, 2009, 1(2): 137-147.

Lovis P, Gattesco S, Regazzi R. Regulation of the expression of components of the exocytotic machinery of insulin-secreting cells by microRNAs[J]. Biol Chem, 2008, 389(3): 305-312.

van de Bunt M, Gaulton KJ, Parts L, et al . The miRNA profile of human pancreatic islets and beta-cells and relationship to type 2 diabetes pathogenesis[J/OL]. PLoS One, 2013, 8(1): e55272. doi: 10. 1371/journal.

Mao Y, Mohan R, Zhang S, et al. MicroRNAs as pharmacological targets in diabetes[J]. Pharmacol Res, 2013, 75: 37-47.

楊潮萍, 張祥建, 張振華, 等. 2型糖尿病患者并發腦梗死的顱腦磁共振及血管成像特點[J]. 中國全科醫學, 2009, 12(6): 963-965.

Adini GP, Miorin M, Facco M, et al. Circulating endothelial progenitor cells are reduced in peripheral vascular complications of type 2 diabetes mellitus[J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 45(9): 1449-1457.

Long J, Wang Y, Chang BH, et al . Identification of microRNA-93 as a novel regulator of vascular endothelial growth factor in hyperglycemic conditions[J]. J Biol Chem, 2010, 285(30): 23457-23465.

Wang XH, Qian RZ, Zhang W, et al. MicroRNA-320 expression in myocardial microvascular endothelial cells and its relationship with insulin-like growth factor-1 in type 2 diabetic rats[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2009, 36(2): 181-188.

Wang XH, Huang W, Liu GS, et al. Cardiomyocytes mediate anti-angiogenesis in type 2 diabetic rats through the exosomal transfer of miR-320 into endothelial cells[J]. J Mol Cell Cardiol, 2014, 74C: 139-150.

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Hiqashi Y, Pandey A, Goodwin B, et al. Insulin-like growth factor-1 regulates glutathione peroxidase expression and activity in vascular endothelial cells: Implications for atheroprotective actions of insulin-like growth factor-1[J]. Biochim Biophys Acta, 2013, 1832(3): 391-399.

Bayes-Genis A, Conover CA, Schwartz RS. The insulin-like growth factor axis: A review of atherosclerosis and restenosis. [J]. Circ Res, 2000, 86(2): 125-130.

Che W, Lerner-Marmarosh N, Huang Q, et al. Insulin-like growth factor-1 enhances inflammatory responses in endothelial cells: role of Gab1 and MEKK3 in TNF-alpha-induced c-Jun and NF-kappaB activation and adhesion molecule expression[J]. Circ Res, 2002, 90(11): 1222-1230.

Aghdam SY, Eming SA, Willenborg S, et al. Vascular endothelial insulin/IGF-1 signaling controls skin wound vascularization[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2012, 421(2): 197-202.

歐陽平, 劉伊麗, 許頂立, 等. P53、Rb、IGF-1、AT1B基因轉移對血管新生內膜增值的影響[J]. 第一軍醫大學學報, 2001, 21(3): 173-176. 廣告索引

（收稿日期：2014-05-30）

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